Hiperprolaktynemia w praktyce lekarskiej

Marek Derkacz

Hiperprolaktynemia obok zaburzeń funkcji tarczycy jest jednym z najczęściej występujących zaburzeń gospodarki hormonalnej człowieka.


Ryc. iStock

Hiperprolaktynemia jest najczęstszym zaburzeniem czynności układu podwzgórzowo- przysadkowego polegającym na stałym lub okresowo występującym zwiększonym wydzielaniu prolaktyny (PRL). Hormon ten swoją strukturą przypomina hormon wzrostu oraz laktogen łożyskowy. PRL wydzielana jest przez laktotropowe komórki przysadki mózgowej. Synteza i sekrecja PRL regulowane są przez podwzgórzowy hormon hamujący – dopaminę. PRL może być również wydzielana przez komórki prawidłowego oraz zmienionego nowotworowo gruczołu piersiowego, a także może być syntetyzowana przez błonę śluzową macicy. PRL stymuluje wzrost gruczołów piersiowych w czasie ciąży i jest odpowiedzialna za laktację. Działa również na gonady, komórki limfoidalne, a także na wątrobę.

U kobiet w czasie laktacji PRL blokuje wydzielanie FSH i LH, hamując owulację i menstruację. Działanie to jest najbardziej nasilone w pierwszych tygodniach po porodzie. Za nieprawidłowe stężenie PRL przyjmuje się wartości > 25μg/l. Rozpoznanie hiperprolaktynemii powinno ustalać się na podstawie co najmniej dwukrotnego oznaczenia poziomu PRL w surowicy. Wśród przyczyn hiperprolaktynemii wymienia się zarówno czynniki fi zjologiczne, patologiczne, jak i działanie niektórych leków.

Fizjologiczne przyczyny hiperprolaktynemii

Fizjologiczny wzrost wydzielania PRL obserwuje się w czasie snu. Najwyższy wzrost wydzielania hormonu występuje miedzy godziną 3:00 a 5:00. U kobiet w ciąży, zwłaszcza w okresie okołoporodowym, oraz u noworodków obserwuje się nawet kilkukrotne zwiększenie stężenia. Zwiększone stężenie PRL występuje również u kobiet w okresie laktacji. Istnieje też szereg innych czynników mogących na co dzień stymulować wydzielanie PRL. Wśród nich wymienić można: aktywność seksualną, drażnienie brodawek sutkowych i szyjki macicy, stres, wysiłek fi zyczny czy spożywanie posiłków bogatych w tłuszcze i białka.

Patologiczne przyczyny hiperprolaktynemii – guzy przysadki wydzielające prolaktynę (prolaktynoma)

Wśród czynników chorobowych, które mogą być przyczyną hiperprolaktynemii często na pierwszym miejscu wymienia się gruczolaki przysadki. Guzy o charakterze prolaktynoma stanowią około 40–50 proc. wszystkich guzów przysadki. Częstość ich występowania zależy od wieku i płci.

Najczęściej ich występowanie obserwuje się wśród kobiet w wieku 20–50 lat i w tym przedziale wiekowym występują one 10-krotnie częściej niż wśród mężczyzn.

U około połowy kobiet, u których stwierdza się istotnie podwyższony poziom PRL, w badaniach radiologicznych można potwierdzić obecność guza przysadki. Po 50 r.ż. częstość występowania prolaktynoma jest taka sama u obu płci.

Prolaktynoma mogą również występować u dzieci i nastolatków, ale w tej grupie wiekowej należą do rzadkości, bowiem stanowią jedynie 2 proc. wszystkich guzów wewnątrzczaszkowych (100 przypadków/ milion osób).

W zależności od wielkości zmiany guzy te określa się mianem mikroprolaktynoma (średnica zmiany < 10 mm) lub makroprolaktynoma (guzy o średnicy ≥ 10 mm).

Zmiany o charakterze mikroprolaktynoma najczęściej diagnozowane są u pacjentek w wieku 20–40 lat. Stanowią one około 90 proc. zmian typu prolaktynoma występujących u kobiet i przebiegają ze znaczną hiperprolaktynemią. Z kolei w około 90 proc. przypadków nieprawidłowych obrazów radiologicznych przysadki u mężczyzn stwierdza się guzy o charakterze makroprolaktynoma, co najprawdopodobniej wynika z późnego ich rozpoznawania. Pomimo że zdecydowana większość prolaktynoma to zmiany łagodne, w literaturze naukowej opisywano również bardzo rzadkie przypadki złośliwych, dających przerzuty guzów wydzielających PRL.

Inne patologiczne przyczyny hiperprolaktynemii

Przyczyną hiperprolaktynemii mogą być również inne procesy patologiczne zlokalizowane w okolicy podwzgórzowo-przysadkowej. Należą do nich mieszane guzy przysadki, wydzielające jednocześnie PRL i inne hormony (najczęściej PRL i GH), oponiaki, glejaki, zespół pustego siodła, uszkodzenia naczyniowe, pourazowe, zmiany metastatyczne czy sarkoidoza.

Hiperprolaktynemię będącą wynikiem zwiększonego wydzielania TRH pobudzającego wydzielanie PRL obserwuje się też w niewyrównanej niedoczynności tarczycy Do czynników patologicznych, które mogą wiązać się z występowaniem hiperprolaktynemii można zaliczyć też inne zaburzenia endokrynne, takie jak np. zespół Cushinga czy akromegalia.

Podwyższony poziom PRL stwierdza się również u pacjentów po urazach i operacjach klatki piersiowej, u chorych po radioterapii, a także w przebiegu półpaśca.

Zwiększone stężenie PRL, związane z jej zaburzonym metabolizmem, występuje u chorych w przebiegu niewydolności wątroby i niewydolności nerek. Przyczyną hiperprolaktynemii może być również tzw. makroprolaktynemia. Hormon może być także wydzielany ektopowo, np. przez niektóre rodzaje nowotworów.

Hiperprolaktynemia polekowa

Częstą przyczyną hiperprolaktynemii mogą być leki stosowane w leczeniu różnych schorzeń. W tabeli zestawiono najczęściej stosowane leki, które mogą być przyczyną wzrostu stężenia PRL we krwi, a w konsekwencji mogą prowadzić do objawów klinicznych, w tym np. zaburzeń płodności.



Objawy kliniczne

Objawy kliniczne hiperprolaktynemii zależą od jej nasilenia, czasu trwania oraz płci osób dotkniętych tym zaburzeniem. U kobiet hiperprolaktynemia może prowadzić do różnorodnych zaburzeń cyklu, które uwarunkowane są stopniem jej nasilenia. Zwiększone stężenie PRL może prowadzić do skrócenia fazy lutealnej, braku owulacji, nieregularnych cykli miesiączkowych, ich wydłużenia lub nawet całkowitego braku miesiączki.

Należy pamiętać, że może stanowić także przyczynę niepłodności. Kobiety z przewlekle podwyższonym poziomem PRL cechują się zwiększonym ryzykiem występowania zaburzeń seksualnych, takich jak spadek libido, problemy z lubryfi kacją pochwy oraz anorgazmia. Konsekwencją hiperprolaktynemii może być mlekotok, mastopatia włóknisto-torbielowata oraz mastalgia, hirsutyzm, skłonność do obrzęków oraz wzrost masy ciała. Przewlekła hiperprolaktynemia zwiększa także ryzyko osteopenii. Zwiększony poziom PRL odpowiada również za występowanie i nasilenie objawów zespołu napięcia przedmiesiączkowego oraz zwiększa ryzyko depresji, nadpobudliwości i zaburzeń lękowych. W przeciwieństwie do mężczyzn kobiety są wcześniej diagnozowane, a najczęstszą przyczyną powodującą, że zgłaszają się do lekarza, są zaburzenia miesiączkowania.

Zbyt wysoki poziom PRL u mężczyzn prowadzi do zmniejszenia syntezy testosteronu i obniża spermatogenezę. Konsekwencją hiperprolaktynemii może być oligospermia, zmniejszenie ruchliwości plemników, a także zmniejszenie objętości ejakulatu. Przy długo trwających zaburzeniach może dochodzić nawet do hipotrofi i jąder, a w wyniku hipogonadyzmu do zmniejszenia owłosienia płciowego, spadku masy mięśniowej i utraty masy kostnej. Hiperprolaktynemia u mężczyzn może również zwiększać tendencję do odkładania się tkanki tłuszczowej w okolicy brzucha oraz prowadzić do rozwoju ginekomastii, a w niektórych przypadkach również mlekotoku. Mężczyźni z hiperprolaktynemią, podobnie jak kobiety, częściej skarżą się na obniżenie nastroju, zaburzenia lękowe oraz depresję. Najwcześniejszymi objawami klinicznymi hiperprolaktynemii wśród mężczyzn są jednak osłabienie popędu płciowego i zaburzenia erekcji, co w opinii wielu autorów zajmujących się problematyką hiperprolaktynemii może być przyczyną dość późnego wykrywania tego zaburzenia. Chorzy, wstydząc się swoich problemów, najczęściej zgłaszają się do lekarza z powodu zaburzeń pola widzenia, kiedy guz osiąga już duże rozmiary i uciska skrzyżowanie nerwów wzrokowych.

Większe guzy mogą być również przyczyną bólów głowy, porażenia mięśni oka (oftalmoplegii), a niekiedy niedoczynności przedniego płata przysadki.

Diagnostyka hiperprolaktynemii

Oznaczanie stężenia PRL jest jednym z częściej wykonywanych w praktyce lekarskiej badań hormonalnych. Jest ono również jednym z najczęściej wykonywanych badań wśród kobiet z zaburzeniami miesiączkowania oraz wśród mężczyzn z zaburzeniami erekcji i ginekomastią.

W przypadku stwierdzenia poziomu PRL w surowicy pomiędzy 25 μg/l a 150 μg/l w pierwszej kolejności należy wykluczyć ciążę, wpływ stosowanych przez pacjenta leków, niewydolność wątroby i/lub nerek, a także niewyrównaną niedoczynność tarczycy. Kolejnym krokiem postępowania diagnostycznego jest ocena przyrostu stężenia PRL w teście z metoklopramidem. Prawidłowy (2–6- -krotny) wzrost poziomu hormonu w teście z 10 mg metoklopramidu może wskazywać na hiperprolaktynemię autoimmunologiczną (makroprolaktynemię) i jeśli hiperprolaktynemia jest bezobjawowa, wymaga jedynie obserwacji.

W przypadku występowania objawów klinicznych w leczeniu stosuje się leki z grupy antagonistów dopaminy. Nadmierny (> 6-krotny) wzrost poziomu PRL w teście z metoklopramidem pozwala rozpoznać tzw. hiperprolaktynemię czynnościową, którą również leczy się jedynie w przypadku występowania objawów. W przypadku braku lub umiarkowanego (< 2-krotny) wzrostu stężenia PRL, podobnie jak u wszystkich chorych z wyjściowym poziomem PRL > 150 μg/l, z powodu dużego prawdopodobieństwa obecności guza przysadki o charakterze prolaktynoma zaleca się ocenę czynności przysadki, kontrolę pola widzenia oraz ocenę okolicy okołosiodłowej w rezonansie magnetycznym.

Leczenie hiperprolaktynemii

W przypadku podejrzenia hiperprolaktynemii polekowej właściwym postępowaniem jest próba odstawienia leku mogącego podwyższać poziom PRL, a jeśli nie jest to możliwe, to zastąpienie go innym, który nie powoduje wzrostu stężenia tego hormonu.

Kontrolę poziomu PRL powinno się przeprowadzić po około 4 tygodniach od odstawienia lub zmiany preparatu.

W przypadku nadal utrzymującego się dużego stężenia PRL należy rozpocząć diagnostykę mającą na celu wykluczenie organicznej przyczyny hiperprolaktynemii, a w przypadku występowania objawów hiperprolaktynemii konieczne jest wdrożenia farmakoterapii.

Farmakoterapia

Główne cele leczenia prolaktynoma to: normalizacja poziomu PRL, przywrócenie prawidłowej czynności hormonalnej gonad oraz zmniejszenie masy guza. Leczeniem z wyboru jest przewlekła farmakoterapia lekami dopaminergicznymi, takimi jak bromokryptyna, chinagolid i kabergolina.

Bromokryptyna jest najstarszym i najtańszym, a więc zarazem i najpopularniejszym lekiem stosowanym w leczeniu hiperprolaktynemii. Charakteryzuje się dość krótkim czasem działania wynoszącym 8–12 h, co powoduje, że powinna być podawana 2–3 razy dziennie. Stosowane dawki wahają się od 2,5 do 30 mg/dobę i powinny być zwiększane stopniowo. W celu uniknięcia lub zminimalizowania działań niepożądanych leku terapia powinna być rozpoczynana od małych dawek podawanych w trakcie wieczornego posiłku. Do najczęstszych objawów niepożądanych terapii zalicza się: nudności, zaparcia, bóle i zawroty głowy, migrenę, senność lub bezsenność, zmęczenie, uspokojenie, obniżenie ciśnienia tętniczego oraz hipotonię ortostatyczną i omdlenia. Efekt kliniczny zwykle udaje się osiągnąć po około 6–8 tygodniach terapii. U około 10 proc. chorych może wystąpić oporność na bromokryptynę, którą rozpoznaje się, jeśli po 3 miesiącach leczenia dawką 15 mg/dobę nie udaje się osiągnąć normalizacji stężenia PRL lub istotnego zmniejszenia wielkości guza.

Chinagolid jest lekiem o znacznie rzadziej występujących i mniej nasilonych działaniach niepożądanych od bromokryptyny. Charakteryzuje się on również dłuższym, bo 24-godzinnym czasem działania. Stosowany jest w jednej dawce od 75 do 500 ug/dobę. Niestety, jest on znacznie droższy od bromokryptyny, co jest przyczyną jego rzadszego stosowania.

Kabergolina jest lekiem o największej skuteczności i najdłuższym czasie działania, a zarazem najmniejszej liczbie działań niepożądanych, które mają nasilenie łagodne lub umiarkowane. Większość z nich występuje zazwyczaj w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i ustępuje wraz z czasem trwania terapii. Lek stosuje się 1–2 razy w tygodniu w dawce 0,5–3mg/tydzień. W przypadku pacjentów z mikroprolaktynoma u 90–95 proc. z nich dochodzi do normalizacji stężenia PRL, zaś u chorych z makroprolaktynoma normalizację stężenia PRL obserwuje się w około 80 proc. przypadków. U około 90 proc. pacjentów leczonych kabergoliną obserwuje się zmniejszenie objętości guza. Barierą w stosowaniu leku jest jego wysoka cena. Ciekawymi objawami niepożądanymi, które mogą wystąpić w trakcie terapii lekiem (i z powodu których nie powinien być on stosowany u niektórych pacjentów) są: skłonność do patologicznego hazardu, zwiększone libido i hiperseksualność.

Leczenie kobiet w ciąży

W przypadku kobiet w ciąży najlepszym lekiem jest bromokryptyna. Z uwagi na brak odpowiednich badań z udziałem ludzi zaleca się zaprzestanie podawania chinagolidu po potwierdzeniu ciąży. Kabergolinę u kobiet ciężarnych, ze względu na brak odpowiednich danych, należy stosować jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności.

Czas leczenia

Czas leczenia powinien być indywidualizowany w zależności od etiologii hiperprolaktynemii i skuteczności dotychczasowego leczenia. U pacjentów z objawową hiperprolaktynemią czynnościową leczenie powinno być prowadzone jeszcze przez około 3–6 miesięcy od momentu normalizacji stężenia PRL we krwi i przywrócenia prawidłowej czynności gonad.

W większości przypadków u pacjentów z prolaktynoma konieczne jest wieloletnie stosowanie agonistów receptora dopaminowego. Jeśli w wyniku zastosowanego leczenia uda się osiągnąć całkowity zanik guza potwierdzony badaniem MRI i normalizację stężenia PRL, po co najmniej 2 latach terapii można rozważyć próbę przerwania leczenia. Konieczna jest jednak okresowa kontrola laboratoryjna i jeśli zajdzie taka potrzeba, również radiologiczna.

Leczenie operacyjne

Z uwagi na duże ryzyko nieradykalności zabiegu i możliwość wystąpienia powikłań pooperacyjnych w postaci niedoczynności przysadki czy odrostu guza, leczenie operacyjne powinno być dokładnie przemyślane.

Wśród wskazań do tego typu leczenia wymienia się nietolerancję farmakoterapii i oporność na nią.

Dr n. med. Marek Derkacz, specjalista chorób wewnętrznych i diabetologii. Dziennikarz czasopism medycznych.

Najpopularniejsze artykuły