Hormonalna terapia zastępcza u kobiet po menopauzie

Jana Skrzypczak, Małgorzata Szczepańska

Prof. dr hab. n. med. Jana Skrzypczak, dr n. med. Małgorzata Szczepańska
Klinika Rozrodczości Katedry Ginekologii i Położnictwa AM w Poznaniu

Menopauza jest zjawiskiem fizjologicznym, występującym u kobiet przeważnie ok. 50. r.ż. Jej pojawienie się jest związane z zakończeniem okresu reprodukcyjnego i wywołane niedoborem estrogenów oraz jego wpływem na zdrowie oraz jakość życia kobiet w tym okresie życia.


Fot. Thinkstock

Spadek produkcji estrogenów w procesie naturalnie występującej menopauzy nie jest zjawiskiem nagłym. Produkcja estrogenów spada w okresie tzw. perimenopauzy, czyli około 5-7 lat przed wystąpieniem ostatniej miesiączki, wynikiem czego jest występowanie nieregularnych cykli miesiączkowych. Produkcja 17-ß-estradiolu, głównego estrogenu wytwarzanego przez jajnik, w okresie przed menopauzą obniża się i zostaje zastąpiona estrogenem o słabszym działaniu, tj. estronem. Estron jest syntetyzowany z androstendionu w korze nadnerczy, natomiast źródłem większości hormonu jest jego obwodowa konwersja z androstendionu. Posiada on jedynie połowę aktywności biologicznej estradiolu. W wyniku zaburzonej (obniżonej) produkcji estradiolu kobiety już w okresie perimenopauzy, a zwłaszcza po menopauzie doświadczają objawów wypadowych, które mogą powodować u nich zaburzenia fizyczne oraz emocjonalne, co z kolei prowadzi do obniżenia w znacznym stopniu ich jakości życia.

W terapii okresu menopauzalnego stosuje się następującą terminologię:
ETZ – estrogenowa terapia zastępcza, HTZ – złożona estrogenowo- progestagenowa terapia zastępcza, HT – terapia hormonalna (dotyczy zarówno ETZ, jak i HTZ).

Hormonalna terapia zastępcza

(HTZ) jest najbardziej powszechną formą leczenia niedoboru estrogenów. Wskazania do stosowania HTZ zmieniały się w ciągu ostatnich 20 lat. Od czasu opublikowania wyników badania HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) oraz WHI (Women Health Initiative) terapia hormonalna nie jest zalecana celem pierwotnej protekcji chorób serca. Zarówno badanie HERS, jak i WHI dowodzą wzrostu zawałów serca oraz innych chorób w układzie krążenia w czasie początkowych lat stosowania terapii estrogenowo-progestagenowej. Hormonalna terapia zastępcza nie jest zalecana również jako profilaktyka osteoporozy, ponieważ jest to leczenie długoterminowe (powyżej 5 lat), a to związane jest ze wzrostem ryzyka rozwoju raka sutka.

Główne objawy niedoboru estrogenów to uderzenia gorąca, często występujące w nocy i powodujące zaburzenia snu, zmęczenie oraz depresję, objawy zanikowe w układzie moczowo-płciowym obejmujące pochwę oraz srom, suchość pochwy, dyspareunia, zanikowe zapalenie pochwy. Inne objawy związane z menopauzą to wzrost masy ciała, zmniejszenie aktywności ruchowej, utrata pamięci oraz upośledzenie zapamiętywania, depresja, spadek energii życiowej, bóle głowy, kołatania serca, zcieńczenie skóry, spadek aktywności seksualnej oraz libido.

Objawy menopauzalne przeważnie rozpoczynają się kilka lat przed ostatnią miesiączką, a następnie ustępują w okresie od 1 do 3 lat po menopauzie, jednak u około 25% kobiet utrzymują się powyżej 5 lat.

Pierwszorzędowymi wskazaniami do stosowania HTZ pozostają objawy wypadowe, dolegliwości wynikające z atrofii narządów układu moczowo-płciowego, leczenie osteoporozy oraz wystąpienie menopauzy przed 40. rokiem życia, czyli przedwczesna menopauza.

Rozpoczęcie hormonalnej terapii zastępczej powinno być poprzedzone dokładnym wywiadem ukierunkowanym na określenie ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych, zakrzepowego zapalenia żył, osteoporozy oraz występujących w rodzinie nowotworów hormonozależnych. Badanie powinno wykluczyć czynniki ryzyka wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej, w tym nadciśnienia oraz otyłości poprzez monitorowanie ciśnienia krwi oraz pomiar BMI. U każdej kobiety przed rozpoczęciem HTZ należy przeprowadzić badanie gruczołów piersiowych (palpacyjne, mammograficzne i/lub USG), badanie cytoonkologiczne szyjki macicy nie rzadziej niż raz na 3 lata oraz badanie ginekologiczne i ultrasonograficzne miednicy mniejszej. Natomiast inne badania, jak profil lipidowy czy densytometria powinny być przeprowadzone w uzasadnionych sytuacjach.

Hormonalna terapia zastępcza jest przeciwwskazana u kobiet z czynną chorobą zakrzepowo-zatorową, zarówno zakrzepicą występującą spontanicznie, jak i w związku z występowaniem trombofili i, np. mutacji czynnika V Leiden, ostrą lub przewlekłą niewydolnością wątroby, nie zdiagnozowanymi krwawieniami z narządów płciowych, czynną estrogenozależną chorobą nowotworową (rak sutka oraz endometrium) oraz niestabilną chorobą wieńcową.

Przeciwwskazaniami względnymi do stosowania HTZ są schorzenia pęcherzyka żółciowego, migrenowe bóle głowy, padaczka, mięśniaki macicy oraz przebyta endometrioza. Rozpoczęcie terapii hormonalnej u kobiet z czynnikami ryzyka chorób układu krążenia powinno być rozpatrzone indywidualnie, w zależności od współistnienia cukrzycy, hypertrójglicerydemii, nadciśnienia oraz przebycia zawału serca czy choroby wieńcowej.

U każdej kobiety przed wdrożeniem terapii hormonalnej należy przeanalizować korzyści oraz zagrożenie z niej wynikające i poinformować zainteresowaną o istniejącym ryzyku.

U kobiet po menopauzie z zachowaną macicą zaleca się terapię estrogenowo-progestagenową w formie sekwencyjnej bądź ciągłej. Wskazaniem do stosowania progestagenów jest ochrona endometrium przed wpływem niezrównoważonej estrogenowej terapii zastępczej. Nie ma wiarygodnych danych informujących, czy stosowanie małych dawek estrogenów bez progestagenu, stosowanie progestagenu przez 12-14 dni co 3-6 miesięcy oraz wkładek uwalniających progestagen może być alternatywą dla standardowych schematów terapii hormonalnej. Natomiast u kobiet po hysterectomii stosuje się tylko estrogeny.

Stosowanie HTZ należy rozpocząć od najniższych skutecznych dawek estrogenów i progestagenów, czas terapii należy maksymalnie ograniczyć analizując cel leczenia, korzyści i ryzyko z nim związane, a także nasilenie i charakter niekorzystnych objawów. W wyniku stosowania dawek niższych niż standardowe (0,3 mg sprzężonych estrogenów, 0,5 mg zmikronizowanego 17-ß-estradiolu w tabletce, 0,025 mg 17-ß- estradiolu w postaci plastra) uzyskuje się złagodzenie objawów wypadowych (naczynioruchowych oraz zanikowych w układzie moczowo-płciowym) w stopniu zbliżonym do stosowania dawek wyższych. Ponadto niższe dawki są korzystniejsze pod względem bezpieczeństwa stosowania, dają mniejsze objawy uboczne, są szczególnie polecane, jeżeli terapię hormonalną rozpoczynamy po 60. roku życia.

Wybór drogi podania terapii hormonalnej zależy od sytuacji klinicznej oraz preferencji pacjentki. Różnice między działaniem preparatów doustnych oraz stosowanych pozajelitowo (przezskórnie, donosowo, wewnątrzmacicznie, dopochwowo) mogą wynikać z efektu pierwszego przejścia tych leków przez wątrobę, odmiennych stężeń hormonów we krwi po podaniu poszczególnych postaci oraz z aktywności biologicznej składników preparatu. Przezskórne podawanie 17-ß-estradiolu nie powoduje zwiększenia stężenia białka C-reaktywnego, czego efektem jest mniejsze ryzyko rozwoju zakrzepicy w stosunku do przyjmowania estrogenowych preparatów doustnych. Natomiast zwiększenie ryzyka rozwoju raka sutka występuje zarówno przy przezskórnej, jak i doustnej terapii estrogenowej.

Objawy menopauzy

Zaburzenia naczynioruchowe są jednym z najczęściej występujących objawów menopauzalnych. Uderzenia gorąca występują u około 65-70% kobiet w okresie po menopauzie, u 40% kobiet w okresie perimenopauzy i aż u 90% kobiet, u których menopauza jest wynikiem działania chirurgicznego. U 20% kobiet uderzenia gorąca mają nasilony charakter, występują z największą częstotliwością 1-3 lata po menopauzie.

Krótkoterminowa terapia estrogenowa ze wstawką gestagenną lub bez niej w bardzo efektywny sposób eliminuje uderzenia gorąca, nocne poty oraz inne objawy, wynikające z zaburzeń naczynioruchowych. Ustąpienie objawów (zarówno intensywności, jak i częstości uderzeń gorąca) obserwuje się u około 90% kobiet stosujących HTZ, bez względu na drogę przyjmowania leku. Zarówno badania WHI, jak i HERS wskazują, iż u kobiet przyjmujących HTZ dochodzi do istotnie znaczącego w stosunku do placebo zmniejszenia objawów naczynioruchowych.

Nagłe zaprzestanie stosowania zastępczej terapii hormonalnej niesie niestety ryzyko nawrotu objawów naczynioruchowych. Celem uzyskania optymalnego efektu terapeutycznego zaleca się powolne, trwające tygodnie, a nawet miesiące zmniejszanie dawek stosowanych leków, jednakże do tej pory nie opracowano optymalnej metody postępowania.

Atrofia w układzie moczowo-płciowym

W układzie moczowo-płciowym występuje duża liczba receptorów estrogenowych, dlatego ten obszar jest szczególnie wrażliwy na obniżony poziom estrogenów towarzyszący menopauzie. Do fizjologicznych zmian, które występują w tym okresie, należy zaliczyć spadek ilości włókien kolagenowych oraz adipocytów w okolicy sromu, atrofię łechtaczki, zcieńczenie ścian oraz zmniejszenie wydzielania gruczołów pochwy. Zmiany te są bezpośrednią przyczyną urazów oraz zakażeń zarówno pochwy, jak i układu moczowego i nie pozostają bez wpływu na zaburzenia seksualne.

W przypadku rozważenia decyzji o wdrożeniu terapii hormonalnej wyłącznie z powodu zmian zanikowych w układzie moczowo-płciowym, zaleca się zwykle wybór miejscowo działających preparatów estrogenowych. Nie ma konieczności przyjmowania gestagenów, jeżeli stosowana jest niskodawkowa terapia estrogenowa dopochwowo dwa razy w tygodniu. Natomiast, jeżeli dolegliwości związane z atrofią w układzie moczowo-płciowym są długotrwałe, należy rozważyć ogólnoustrojową terapię hormonalną. Wzrost stężenia estradiolu w surowicy powyżej 50 pg/ml wiąże się z ustąpieniem dolegliwości oraz zmniejszeniem częstości nawracających infekcji w układzie moczowym.

Zmiany nastroju

Zmiany nastroju, depresja oraz zmęczenie, które często towarzyszą menopauzie, mają niepodważalny wpływ na jakość życia w tym okresie. Zaburzenia snu, częsty efekt uderzeń gorąca, powodują zmęczenie i apatię, co prowadzi do obniżenia nastroju oraz depresji, rozdrażnienia, utraty pamięci, zaburzeń zapamiętywania. HTZ ma korzystny wpływ zarówno na zasypianie, jak i jakość snu oraz w znacznym stopniu ustąpienie objawów depresji. Terapia estrogenowa ma ponadto korzystny wpływ na poprawę nastroju u kobiet z obniżonym nastrojem, ale bez objawów depresji.

Osteoporoza: ryzyko złamań i gęstość mineralna kości

Zmniejszenie produkcji hormonów przez jajnik po menopauzie zwiększa ryzyko wystąpienia osteoporozy. W związku ze zbyt małym stężeniem estrogenów wzrasta aktywność osteoblastów, przeważają procesy resorpcji nad procesami kościotworzenia. Zmniejszenie masy szkieletu oraz przebudowa jego mikroarchitektury jest powodem wzrostu ryzyka złamań. U kobiet rasy kaukaskiej w 50. r.ż. ryzyko złamania biodra wynosi 15%, natomiast w wieku 85 lat złamania tego typu występują u ponad 30% kobiet. Dostępne dane jednoznacznie świadczą o skuteczności HTZ w zmniejszeniu ryzyka związanych z osteoporozą złamań kości w okresie pomenopauzalnym, nie uzyskano jednak dotychczas podobnych danych dotyczących terapii estrogenowej. Badania WHI potwierdzają znaczącą redukcję złamań biodra, miednicy oraz całkowitej liczby złamań u kobiet po menopauzie stosujących HTZ w czasie powyżej 5 lat. Natomiast badania PEPI i Women's HOPE wykazały, iż stosowanie HTZ powoduje wzrost gęstości mineralnej kości.

Ryzyko i korzyści stosowania HTZ

Rak sutka

Ryzyko rozwoju raka sutka u każdej pięćdziesięcioletniej kobiety wynosi 2,8%. Terapia estrogenami może wywoływać promocję wzrostu raka sutka w fazie przedklinicznej. Większość badań nie dowodzi wzrostu takiego ryzyka, niektóre z nich wskazują jednak na wzrost ryzyka rozwoju raka sutka u kobiet stosujących estrogenową terapię dłużej niż pięć lat, a w przypadku HTZ – wskaźnik ten wzrasta jeszcze bardziej. Jak się wydaje, głównym czynnikiem odpowiedzialnym za działanie niepożądane jest progestagen. Zarówno HTZ, jak i ETZ nasila proliferację komórek gruczołu sutkowego, powoduje bóle piersi oraz zwiększenie gęstości tkanki gruczołowej. Ryzyko powstania nowotworu wzrasta wraz z czasem stosowania terapii. Bez względu na rodzaj leczenia hormonalnego w ciągu 5 lat od jego zaprzestania ryzyko raka sutka maleje do wartości charakterystycznych dla kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ. Na podstawie dostępnych danych wiadomo, iż śmiertelność związana z rakiem sutka u kobiet stosujących HTZ jest niższa w stosunku do kobiet nie stosujących tego rodzaju terapii, a przypadki raka sutka charakteryzują się występowaniem guzów o mniejszych rozmiarach oraz mniejszej złośliwości, co prawdopodobnie jest wynikiem lepszego skryningu w tej grupie kobiet. HTZ nie jest przeciwwskazana u kobiet z rodzinnym występowaniem raka sutka.

Rak okrężnicy

Jest trzecim pod względem występowania nowotworem u kobiet. Prawie 90% przypadków raka jelita grubego występuje u kobiet po 50. r.ż. Chociaż mechanizm protekcyjnego działania estrogenów na okrężnicę nie jest dokładnie znany, to wydaje się, iż jego działanie polega na obniżeniu stężenia kwasów żółciowych, które uważa się za czynnik kancerogenny. Ryzyko wystąpienia raka okrężnicy zmniejsza się o 30% (WHI, HERS) u kobiet stosujących zarówno estrogenową, jak i hormonalną terapię zastępczą.

Rak jajnika i rak endometrium

Zarówno rak jajnika, jak i endometrium należą do nowotworów najczęściej rozpoznawanych u kobiet w okresie po menopauzie. Terapia estrogenowa prawdopodobnie zwiększa ryzyko wystąpienia raka jajnika, natomiast HTZ prawdopodobnie pozostaje bez wpływu na to ryzyko.

Terapia estrogenowa niezrównoważona gestagenami powoduje wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium dwu- do trzykrotnie w stosunku do kobiet nie stosujących leczenia hormonalnego. Zwiększone ryzyko obserwowane jest również przy cyklicznym leczeniu hormonalnym trwającym ponad 5 lat. Natomiast nie dochodzi do wzrostu ryzyka tego nowotworu podczas ciągłej HTZ.

Choroby serca i naczyń

Choroby serca i naczyń są obecnie wiodącą przyczyną umieralności wśród kobiet, występują częściej niż choroby nowotworowe, zmiany naczyniowe w obrębie mózgu, choroby płuc, choroby zakaźne, cukrzyca oraz choroby nerek. Częstość występowania chorób serca i naczyń wzrasta powyżej 50. roku życia, około 30% kobiet, które umiera z tego powodu, nie przekroczyło 65 lat. Dane te sugerują, iż menopauza zarówno naturalna, jak i chirurgiczna może być czynnikiem ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego.

Z aktualnych doniesień wiadomo, iż rola HTZ w pierwotnej i wtórnej prewencji chorób układu krążenia (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu) pozostaje niejasna, dlatego nie należy stosować żadnego ze schematów HTZ w tym celu. Wyniki uzyskane z badania WHI dowodzą małego, ale istotnego wzrostu ryzyka wystąpienia zawału serca (szczególnie u kobiet po 70. r.ż.), które rośnie głównie w pierwszym roku stosowania terapii, są to jednak zawały nie zakończone zgonem pacjentek.

Podczas stosowania HTZ rośnie, wraz z wiekiem kobiet, również ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu. Rozpoczęcie HTZ u kobiet obciążonych chorobami układu krążenia należy rozważyć indywidualnie, z uwzględnieniem korzyści i ryzyka leczenia.

Procesy poznawcze i choroba Alzheimera

Poznawanie obejmuje takie procesy umysłowe, jak język, pamięć, nauka oraz postrzeganie. W różnorodne funkcje poznawcze zaangażowane są odmienne obszary centralnego układu nerwowego, dlatego zmiana stężenia estrogenów, która ma miejsce w okresie menopauzy, nie dotyka w równym stopniu wszystkich obszarów. Receptory estrogenowe zlokalizowane są w obrębie mózgu w obszarach odpowiedzialnych za procesy poznawcze. Estrogeny poprawiają funkcje poznawcze wpływając na wzrost aktywności acetylocholiny w neuronach przodomózgowia. Korzystne działanie estrogenów w układzie nerwowym polega również na ochronie neuronów przed działaniem stresu oksydacyjnego, wpływie na wzrost transportu glukozy i przepływu krwi w naczyniach mózgowych.

Badania nad efektem ETZ i HTZ na funkcje poznawcze jednoznacznie dowodzą korzystnego wpływu tej terapii na zapamiętywanie oraz testy poznawcze w stosunku do kobiet nie stosujących terapii hormonalnej. Natomiast wpływ hormonalnej terapii na rozwój choroby Alzheimera nie jest do końca wyjaśniony. W mózgu osób dotkniętych tą chorobą odkładają się tzw. płytki starcze, utworzone z peptydu zwanego ß-amyloidem, które w znacznym stopniu upośledzają funkcje poznawcze. Stosowanie substytucji estrogenowej może opóźnić rozwój choroby lub wpłynąć na zmniejszenie ryzyka zachorowania, nie poprawia natomiast jej przebiegu.

Na podstawie wyników badania WHI stwierdzono, iż kobiety starsze, szczególnie po 75. r.ż., stosujące określony typ HTZ są narażone na dwukrotny wzrost ryzyka wystąpienia demencji. Z drugiej strony należy wziąć pod uwagę objawy niepożądane związane z długotrwałym stosowaniem terapii hormonalnej w celu ustalenia, czy potencjalnie korzystny wpływ tego leczenia na objawy otępienia może przeważać nad ryzykiem związanym z jego stosowaniem.

Podsumowanie

Na podstawie dostępnych danych można twierdzić, że ryzyko bezwzględne stosowania terapii hormonalnej jest małe. Jednakże ze względu na fakt, iż HTZ oprócz korzyści może wiązać się ze wzrostem ryzyka wystąpienia niektórych schorzeń, u każdej kobiety, u której rozważa się rozpoczęcie estrogenowej lub hormonalnej terapii, należy ustalić profil ryzyka, a leczenie dobierać indywidualnie w zależności od nasilenia objawów oraz oczekiwań pacjentki. Badania dotyczące substytucji hormonalnej poszerzyły naszą wiedzą na temat korzyści oraz bezpieczeństwa jej stosowania, nadal pozostaje jednak wiele zagadnień, które wymagają przeanalizowania. Jednym z nich jest krótkoterminowa oraz niskodawkowa terapia hormonalna, dzięki której będzie można uzyskać podobne korzyści przy minimalnym ryzyku.

Najpopularniejsze artykuły