Perspektywy farmakoterapii narkomanii

Jerzy Vetulani

Rozwój plagi narkomanii w społeczeństwach o wysokiej cywilizacji pociągnął za sobą w ostatnich piętnastu latach niezwykłą intensyfikację badań tego problemu. Dzięki temu poznano biologiczne mechanizmy działania poszczególnych środków uzależniających, zarówno nielegalnych, takich jak morfina, kokaina, amfetamina, jak i „legalnych narkotyków” – alkoholu i nikotyny. Odkrycia w laboratoriach pozwoliły również na sformułowanie ogólnej teorii uzależnień, która jest aktywnie rozwijana, a jej zasadnicze zręby są już mocno udokumentowane.

Postęp wiedzy doprowadził do przekonania, że narkoman nie może być traktowany jako kryminalista czy psychopata, bowiem jest osobą chorą, której funkcje mózgowe zostały w fundamentalny sposób zaburzone przez narkotyk. Wiemy też, że uzależnienie jest chorobą charakteryzującą się nawrotami, ale objawy tej choroby poddają się leczeniu. Podjęcie odpowiedniego leczenia w celu naprostowania zmienionych funkcji mózgu i związanych z tym zmian w zachowaniu i w funkcjonowaniu społecznym jest możliwe i konieczne, gdyż choroba uzależnieniowa niesie za sobą poważne negatywne skutki tak dla samych uzależnionych, rujnując ich zdrowie psychiczne i fizyczne (narkomania jest wektorem rozpowszechniania się takich chorób, jak AIDS, nagminne zapalenie wątroby i gruźlica), jak i dla społeczeństw, narażonych na kryminalne zachowania osób uzależnionych (głównie na kradzieże i rozboje). Narkomania jest dla społeczeństw bardzo kosztowna także w wymiarze finansowym (koszt kradzieży, leczenia uzależnionych, prewencji i ścigania). Nie znam wiarygodnych polskich oszacowań tego zjawiska, ale dane amerykańskie są szokujące. Otóż w USA oblicza się, że narkoman pozostający na wolności i nie kontrolowany kosztuje społeczeństwo 3600 dolarów miesięcznie, utrzymanie więźnia kosztuje zaś niewiele mniej, bo 3300 dolarów. W Polsce koszty w wartościach bezwzględnych są zapewne znacznie niższe, bo i społeczeństwo jest u nas znacznie uboższe. Wszystko to jednak wskazuje na konieczność wprowadzania farmakoterapii narkomanii ze względów medycznych, społecznych i ekonomicznych (warto tu wspomnieć, że w USA miesięczny koszt leczenia heroinisty metadonem wynosi zaledwie około 290 dolarów).

Poziom naszego zrozumienia natury problemu uzależnień wpływa na prawodawstwo i sposoby postępowania z narkomanami. Z faktu, że narkomania jest chorobą, wynika, że samo uwięzienie narkomana (bardzo prawdopodobne w Polsce w wyniku nowej legislacji) nie jest leczeniem choroby. Uzależniony pozostawiony w więzieniu samemu sobie z reguły wraca do nałogu po odbyciu kary. W USA, gdzie penalizację posiadania narkotyków wprowadzono z całą surowością w 1988 r. (1988 Drug Omnibus Act, przewidujący poza więzieniem również kary dodatkowe, takie jak np. eksmisję z mieszkań komunalnych całych rodzin osoby zajmującej się wytwarzaniem lub handlem narkotykami), nie zaobserwowano w ciągu dziesięciu lat wyraźnego spadku konsumpcji narkotyków, natomiast trzykrotny wzrost liczby osób osadzonych w więzieniach. Okazało się jednak, że skazani narkomani po uwolnieniu znacznie rzadziej wracali do nałogu, jeżeli w więzieniu byli poddani odpowiedniemu leczeniu. Dzięki zrozumieniu podstaw uzależnień wiemy, dlaczego walka z narkomanią, dotycząca tylko aspektów kryminalnych i społecznych, okazała się nieskuteczna, i skąd się bierze potrzeba farmakoterapii. Z góry trzeba się jednak zastrzec, że sama farmakoterapia, jaką dysponujemy obecnie, jest tylko umiarkowanie skuteczna, a dla uzyskania dobrych wyników konieczne jest intensywne wsparcie psychologiczne. Można mieć nadzieję, że wprowadzane będą coraz skuteczniejsze leki, zwiększające sukcesy w walce o zdrowie narkomana i ułatwienie mu wyrwania się z nałogu.

Choroba uzależnieniowa

Uzależnienie nie występuje z reguły po wzięciu pojedynczej dawki narkotyku, ale wielokrotne branie może doprowadzić do uzależnienia, czyli stanu, kiedy dochodzi do takiej zmiany w psychice, że poszukiwanie narkotyku staje się głównym motywem życia osoby uzależnionej. O tym, czy i jak szybko przy braniu narkotyków rozwinie się uzależnienie (uzależnia się tylko część osób biorących narkotyki) decydują predyspozycje genetyczne i czynniki środowiskowe. Nie dysponujemy jeszcze metodami, które pozwoliłyby ocenić podatność na zapadnięcie na chorobę uzależnieniową, zanim nie będzie za późno. Należy też wspomnieć, że podobnie jak narkotyk (czyli substancja uzależniająca) działają i inne czynniki powodujące przyjemność, które u niektórych osób są poszukiwane w sposób patologiczny (jedzenie w bulimii, zachowania agresywne w pewnych podkulturach, np. wśród szalikowców, zachowania hazardowe u grających w gry losowe, zachowania ryzykowne wśród wspinaczy itp). Można powiedzieć, że narkotyki są jednym z wielu tzw. bodźców nagradzających. Szczególna ich rola polega na tym, że stosunkowo łatwo mogą być użyte i przedawkowane, podczas gdy uzyskanie naturalnych bodźców nagradzających (smaczne jedzenie, seks itp.) wymaga pewnych wysiłków, a ponadto jesteśmy wyposażeni w mechanizmy przeciwdziałające ich nadmiernej konsumpcji, która jest blokowana przez takie czynniki awersyjne, jak zmęczenie, uczucie przejedzenia, ból związany z otarciami itp. Bardzo silnym czynnikiem awersyjnym może być także negatywna ocena społeczna, zwłaszcza przez grupę rówieśniczą (np. pogarda dla otyłości czy lekkiego prowadzenia się). Ten czynnik można i należy wykorzystywać również w walce z narkomanią, a przykładem jego skuteczności jest drastyczny spadek konsumpcji papierosów w większości krajów cywilizowanych.

O ile dawniej w rozwoju uzależnienia przypisywano wielkie znaczenie powstawaniu tolerancji i zespołu abstynencyjnego, o tyle obecnie uważa się, że zasadniczą rolę odgrywa uzależnienie psychiczne, występujące równie silnie po narkotykach, których odstawienie powoduje silne fizyczne objawy abstynencji (heroina, alkohol), jak i takich, które fizycznego zespołu abstynencyjnego nie wywołują, chociaż ich odstawienie powoduje również silny stan dysforii (amfetamina, kokaina). Badania neurobiologiczne wykazały, że przyczyną dysforii w odstawieniu jest depresja dopaminowego układu nagrody. Obniżenie aktywności tzw. mezolimbicznego układu dopaminowego (szlaku neuronów dopaminowych, których kadłuby znajdują się w obszarze nakrywki brzusznej, a zakończenia dochodzą do jądra półleżącego przegrody, zespołu jąder migdałowatych i kory przedczołowej) w odstawieniu jest efektem wspólnym dla bardzo różnych środków uzależniających, takich jak stymulanty, opioidy, alkohol, nikotyna, których odstawienie powoduje różne objawy fizyczne. Z drugiej strony wiemy, że pobudzanie tego układu przez drażnienie elektryczne powoduje uczucie intensywnej przyjemności, a układ ten jest aktywowany przez narkotyki, a po uzależnieniu się – przez nadzieję na pobranie narkotyku.

Efektem uzależnienia psychicznego jest nieopanowana chęć zażycia narkotyku, głód narkotyczny, który prowadzi do najgroźniejszej cechy choroby uzależnieniowej – nawrotowości. Głód narkotyczny jest zjawiskiem złożonym. Może wystąpić jako skutek odstawienia narkotyku, co powoduje spadek aktywności układu dopaminowego i związane z tym poczucie anhedonii, ale może też powstać w odpowiedzi na pobudzenie układu nagrody przez pojedyncze podanie narkotyku (efekt zapalnika) lub na sygnały zwiastujące jego nadejście lub przypominające o poprzedniej przyjemności (głód wywołany sygnałem). Może też wystąpić pod wpływem stresu fizycznego lub psychologicznego (wódka na „zalanie robaka”).

Celem współczesnej farmakoterapii narkotyków jest właśnie zwalczanie niekontrolowanego popędu do brania narkotyków.

Zasady farmakoterapii uzależnień

Idealnym celem farmakoterapii jest umożliwienie pacjentowi osiągnięcie stanu trwałej dobrowolnej abstynencji. Cel ten osiągany jest jednak bardzo rzadko, trzeba więc kontentować się celami doraźnymi, jak zmniejszenie ilości i częstości stosowania narkotyków, poprawa możliwości funkcjonowania osoby uzależnionej w społeczeństwie oraz zmniejszenie do minimum zdrowotnych i społecznych konsekwencji nałogu. Jest rzeczą zadziwiającą, że pod koniec XX wieku ciągle jeszcze przeważa przekonanie, że leczenie uzależnień nie wymaga stosowania leków (poza okresem detoksyfikacji), natomiast wierzy się w dobroczynny wpływ uwięzienia.

Poszczególne substancje uzależniające działają na swoje bezpośrednie substraty molekularne, takie jak transporter dopaminowy, receptory opiatowe, receptory nikotynowe, ale za ich pośrednictwem również wpływają na podstawowe, dopaminowe mechanizmy układu nagrody, które związane są z głodem narkotykowym. Poszukiwania doprowadziły do odkrycia zarówno leków działających w ściśle określonych uzależnieniach (np. kataplazmy nikotynowe w uzależnieniu od palenia, metadon w uzależnieniu od heroiny), jak i związków o bardziej ogólnym działaniu. Ponieważ – niestety – narastającym zjawiskiem jest uzależnianie się od wielu substancji naraz (wielobracze), wydaje się, że przyszłość może należeć do leków działających bezpośrednio na układ dopaminowy, a przez to uderzających w samą istotę procesu uzależnienia, głód narkotyczny. Wydaje się więc, że taktyka poszukiwania leków przeciw uzależnieniom o działaniu uniwersalnym powinna zogniskować się na poszukiwaniu związków w odpowiedni sposób hamujących neurony dopaminowe w układzie nagrody. W grę będą więc wchodzić leki działające na receptory dopaminowe, ale nie jest to jedyna możliwość.

Zmiany w układzie nerwowym wywołane chronicznym przyjmowaniem narkotyków, prowadzące do uzależnień, są – z technicznego punktu widzenia – zmianami adaptacyjnymi: ustrój reaguje odpowiednimi zmianami na stałe wystawienie na działanie środków psychotropowych. Zmiany adaptacyjne są wyrazem plastyczności mózgu, większej u osób młodych niż u dojrzałych i starych (stąd też dla głębokości uzależnienia decydującą rolę odgrywa wiek, w którym zaczęto używać narkotyku). Plastyczność ta jest zależna od dopływu jonów wapniowych, a więc środków o działaniu przeciw uzależnieniom można też poszukiwać wśród leków blokujących różnorodne kanały wapniowe. Tworzenie zmian plastycznych wydaje się również osłabione w warunkach hamowania czynności neuronów, stąd kandydować do roli leków mogą związki nasilające działanie hamującego układu gabergicznego.

Poza strategiami ogólnymi istnieją również taktyki zwalczania poszczególnych grup narkomanii. Tak więc można stosować farmakoterapię opierającą się na oddziaływaniu leków z konkretnymi receptorami zaangażowanymi w działanie określonych substancji. Do tego typu terapii należą tak zwane terapie agonistyczne (zwane też substytucyjnymi), wykorzystujące leki pobudzające receptory do blokowania miejsc aktywowanych przez narkotyki. W tym typie terapii mieszczą się też próby stosowania obwodowych blokerów substancji uzależniających, takich jak szczepionki, które uniemożliwiają lub bardzo utrudniają przenikanie konkretnego narkotyku z krwi do mózgu (obecnie testowane są szczepionki przeciw kokainie i fencyklidynie). Wreszcie, istnieją pewne typy terapii uzależnień od szczegółowych narkotyków o nie do końca poznanym mechanizmie działania. Dotyczy to uzależnień od legalnych narkotyków: alkoholu i nikotyny, do walki z którymi używa się odpowiednio naltreksonu i akamprozatu (alkoholizm) oraz bupropionu (palenie).

Przegląd istniejących i eksperymentalnych leków działających przeciw uzależnieniom

Leki działające na układ dopaminowy

Klasyczne leki neuroleptyczne, blokujące receptory dopaminowe, są nieskuteczne w leczeniu narkomanii z dwóch powodów: są bardzo niechętnie zażywane przez pacjentów, ponieważ powodują dysforię, a na dodatek mogą wywoływać napady głodu narkotycznego, podobnie jak stan abstynencji. Tymczasem idealny lek działający przeciw uzależnieniu powinien spowodować, że po jego zażyciu osobnik uzależniony nie będzie już nigdy czuł pociągu do narkotyku. Po 15 latach intensywnej pracy nad blokowaniem głodu narkotycznego, związanej z jednym z najgroźniejszych narkotyków, kokainą, w zeszłym roku pojawiła się nadzieja na skuteczny lek, wykazano bowiem, że częściowy agonista receptora dopaminowego D3, związek BP897, hamuje poszukiwanie kokainy u uzależnionych myszy. Częściowi antagoniści receptora dopaminowego pobudzają receptory w przypadku deficytu, a hamują – w przypadku nadmiaru neuroprzekaźnika i w ten sposób przeciwstawiają się nadmiernemu pobudzeniu (wyzwalającemu głód), nie powodując silnego spadku aktywności układu dopaminowego (również wywołującego głód).

Zapewne związki typu BP897 będą mogły znaleźć zastosowanie także w uzależnieniach innego typu, również w leczeniu głodu narkotycznego nie związanego z lekami, ale z nagrodami naturalnymi. Sądzi się, że będą one mogły kontrolować zaburzenia apetytu u osób cierpiących na nadwagę. Osoby te mogą przez dłuższy czas powstrzymywać się np. od jedzenia chipsów czy czekoladek, ale gdy torba z chipsami zostanie otwarta i pierwszy chips zjedzony (efekt zapalnika), zwykle nie są w stanie powstrzymać się od skonsumowania całej zawartości opakowania. Podobne zachowania, z natężeniem dalekim od patologii, zdarzają się zresztą u wielu osób.

Leki hamujące napływ wapnia do komórki

Należy tu wymienić związki stosowane już szeroko w klinice, a mianowicie leki blokujące kanały wapniowe sterowane potencjałem, należące do typu kanałów L, oraz leki blokujące kanał wapniowy regulowany połączeniem z kwasem glutaminowym – receptor NMDA

Leki blokujące kanały wapniowe typu L

Do tej grupy należą uznane leki krążeniowe, takie jak werapamil, nifedypina, nimodypuna czy amlodypina. Jak wykazaliśmy m.in. w Zakładzie Biochemii Instytutu Farmakologii PAN w Krakowie (wraz z prof. Lucyną Antkiewicz-Michaluk), niektóre z nich blokują wytwarzanie się zależności fizycznej od morfiny. Wykazano też, że znoszą one działanie nagradzające morfiny, kokainy i amfetaminy, chociaż nie wpływają na działanie nagradzające alkoholu. Wprowadzanie tych leków do terapii uzależnień opóźniło się znacznie w wyniku jednego, nigdy później nie potwierdzonego doniesienia, że nifedypina spowodowała objawy splątania u dwóch morfinistów, u których wywoływano objawy abstynencji podaniem antagonisty morfiny, naloksonu. Nowsze próby kliniczne wykazały jednak, że chroniczne podania nimodypiny mogą poprawiać zaburzenia kognitywne u osób uzależnionych (wielobraczy) oraz że nifedypina zmniejsza subiektywne przyjemne efekty podawania kokainy u ludzi. Wydaje się więc, że początkowe obawy nie są bardzo uzasadnione, zwłaszcza że blokery kanału wapniowego są też wprowadzane do kliniki ze względu na inną ich interakcję z opiatami: nasilanie działania przeciwbólowego i zmniejszania tolerancji na to działanie, co wykazano w doświadczeniach na zwierzętach, między innymi w Zakładzie Biochemii Instytutu Farmakologii PAN, a ostatnio potwierdzono w badaniach klinicznych zarówno u pacjentów w terminalnych stanach nowotworowych, jak i z bólami pooperacyjnymi.

Leki blokujące receptor NMDA

Receptor NMDA jest drugą wielką bramą, przez którą wapń wnika do wnętrza neuronu i potencjalnym punktem działania leków przeciw uzależnieniom. Dr Piotr Popik badał jeden z antagonistów tego receptora, memantynę, która jest uznanym lekiem, stosowanym głównie w różnych chorobach neurodegeneracyjnych. Okazało się, że memantyna znosi poszukiwanie leku u uprzednio uzależnionych myszy, a więc potencjalnie może przeciwdziałać najgroźniejszej konsekwencji uzależnienia – nawrotom. Istnieją już doświadczenia kliniczne dr. Popika i dr. Adama Bisagi, potwierdzające skuteczność memantyny w uzależnieniu od heroiny.

Memantyna hamuje także działanie nagradzające niektórych innych substancji uzależniających, wydaje się więc dobrym kandydatem na dość uniwersalny, a bezpieczny lek przeciw uzależnieniom, istnieją jednak pewne wyniki nakazujące ostrożność. Stwierdzono bowiem, że memantyna może zwiększać przyjemność związaną z pobieraniem narkotyków, tak więc sprawa wymaga dalszych badań.

Charakterystykę antagonisty receptora NMDA ma również niesłychanie interesujący związek naturalny, ibogaina, otrzymywana z korzenia afrykańskiej rośliny Tabernanthe iboga, używanej przez mieszkańców Gabonu w obrządkach religijnych. Ibogaina była używana w Europie w latach 60. jako środek dopingujący u sportowców, a także w napoju tonizującym, takim jak dzisiaj Red Bull. Żywe zainteresowanie ibogaina wzbudziła, kiedy doniesiono, że po jej zażyciu u uzależnionych wielobraczy znika głód wywołany heroiną czy kokainą. Ibogaina została opatentowana jako uniwersalny środek przeciw uzależnieniom. Mimo pewnych efektów neurotoksycznych, nie wydaje się, aby była bardzo niebezpieczna, ale – jak zwykle w przypadku nowych leków – lepiej dmuchać na zimne. Na stronie sieciowej Instytutu Farmakologii PAN w Krakowie można znaleźć doskonały artykuł dr. Popika poświęcony ibogainie (http://www.if-pan.krakow.pl/~popikp/ibogaina/ibogaine_pl.html#iboga).

Leki aktywujące hamujący układ gabergiczny

W grupie tej największe zainteresowanie budzi opisany niedawno g-vinyl-GABA (GVG). Jest to nieodwracalny inhibitor transaminazy GABA, więc w wyniku jego działania podnosi się poziom GABA w neuronie, a wskutek jego uwalniania następuje hamowanie różnych neuronów, m.in. dopaminowych neuronów układu nagrody. GVG hamuje pobudzające działanie nikotyny na układ dopaminergiczny i jest już zarejestrowanym lekiem do stosowania w leczeniu nikotynizmu, sprzedawanym jako Sabril, Sabriolex i Vigabatrin. Wykazuje także potencjalne działanie przeciw uzależnieniom od heroiny i etanolu.

Inne działanie przeciwuzależnieniowe poprzez układ gabergiczny wiąże się z aktywację receptora GABAB po podaniu baklofenu, leku stosowanego w padaczce, bólach i niekontrolowanej czkawce. Baklofen hamował nagradzające działanie kokainy, ale nie – naturalnych bodźców nagradzających u szczurów, a wstępne doświadczenia kliniczne sugerują, że może on znaleźć zastosowanie jako związek hamujący głód kokainowy i alkoholowy.

Tak zwane terapie substytucyjne: farmakoterapie agonistyczne

Taktyka stosowania związków rywalizujących z substancjami uzależniającymi o ich punkty uchwytu nosi zazwyczaj nazwę terapii substytucyjnej i traktowana jest podejrzliwie, jako „wypędzanie diabła Belzebubem”. Jednakże zazwyczaj nie polega na podawaniu uzależnionemu narkotyku (wyjątkiem jest terapia uzależnienia od nikotyny za pomocą kataplazmów nikotynowych, której celem jest dostarczanie nikotyny w formie mniej szkodliwej niż w dymie tytoniowym). Stosowane leki wiążą się bowiem z punktami uchwytu narkotyku wolniej i dłużej, w wyniku czego pod wpływem podanego później narkotyku nie dochodzi do gwałtownego pobudzenia układu nagrody.

Farmakoterapia agonistyczna uzależnienia od opiatów

Obecnie znamy dwa typy leków służących do farmakoterapii heroinizmu i morfinizmu. Są to bądź leki agonistyczne w stosunku do receptora opiatowego µ, a więc pobudzające ten sam receptor co morfina, ale działające w sposób przedłużony, oraz leki będące częściowymi agonistami receptora µ i równocześnie antagonistami receptora opiatowego k.

Do pierwszej grupy należy najskuteczniejszy dziś lek przeciw heroinizmowi, metadon. Jego historia rozpoczęła się w 1963 r., kiedy profesor Vincent P. Dole utworzył grupę badaczy zainteresowanych zwalczaniem rozprzestrzeniającego się wówczas gwałtownie uzależnienia od heroiny i związanego z tym wzrostu śmiertelnych wypadków przedawkowania. Wychodząc z rewolucyjnych jak na owe czasy założeń, że narkomania jest chorobą mózgu z objawami behawioralnymi, grupa Dole’a podjęła badania nad tym, czy długo działający agoniści receptorów opiatowych mogą być skuteczni w terapii heroinizmu.

W ciągu następnych dziesięcioleci w wielu badaniach wykazano bezpieczeństwo i skuteczność farmakoterapii metadonem, ale fundamentalistyczne podejście do metadonu w USA i wynikające stąd regulacje rządowe opóźniły o 35 lat jego oficjalne zastosowanie. Dopiero w 1999 r. amerykański Narodowy Instytut Zdrowia jednoznacznie zalecił użycie metadonu w uzależnieniu heroinowym. Metadon działa korzystnie jako element długotrwałej terapii podtrzymującej, zmniejszając ilość nielegalnie używanej heroiny i redukując zachowania pociągające za sobą ryzyko zakażenia HIV. Należy z uznaniem podkreślić, że i w Polsce, mimo „ideologicznych” oporów, wprowadza się kurację metadonową. W USA oprócz metadonu został też zarejestrowany związek działający na receptor opioidowy podobnie, ale jeszcze dłużej – L-a-acetylometadol (lewometadyl, LAAM).

Do drugiej grupy należy buprenorfina, której skuteczność w leczeniu heroinistów wykryto w końcu lat 70. Jest wygodna w użyciu, ponieważ działa bardzo długo i nie wymaga częstego podawania. Jest też chętnie brana przez pacjentów ze względu na pewne działanie euforyzujące, ale przerwanie jej podawania nie wywołuje zespołu abstynencyjnego, a jej skuteczność jest porównywalna ze skutecznością metadonu. Obecnie bada się jej skuteczność w leczeniu kokainistów.

Farmakoterapia agonistyczna uzależnienia od psychostymulantów

Kokaina i amfetamina wywierają działanie uzależniające, ponieważ blokują transporter dopaminowy: białko usuwające uwolnioną dopaminę ze szczeliny synaptycznej i transportujące ją do wnętrza neuronu, z którego została uwolniona. Zablokowanie transportera powoduje wzmożone oddziaływanie dopaminy z receptorami w układzie nagrody i daje uczucie przyjemności. Amfetamina i kokaina blokują transporter na krótki czas, co powoduje, że receptor jest zajmowany przez dopaminę niedługo i ma szansę „zregenerować się” i być ponownie pobudzony. W końcu lat 80. zsyntetyzowano związek GBR12909, będący inhibitorem wychwytu dopaminy, silnie i długotrwale łączącym się z transporterem dopaminowym. Pozornie paradoksalnie, działa on jak antagoniści kokainy, gdyż do uzyskania efektu nagrody konieczne jest powtarzane pobudzanie receptora.

Podany sam GBR12909 powodował tylko nieznamienne podniesienie poziomu dopaminy w płynie pozakomórkowym w tkance mózgowej, natomiast silnie hamował wzrosty poziomu dopaminy wywołane kokainą i zmniejszał wiązanie kokainy do transportera dopaminowego.

Tak więc GBR12909, będący technicznie substytutem kokainy, podobnie jak metadon jest substytutem morfiny; może znaleźć zastosowanie w klinice jako lek przeciw uzależnieniu od psychostymulantów.

Obwodowo działające leki przeciw uzależnieniom: szczepionki, enzymy, przeciwciała

Narkotyki atakują mózg, ale aby tam dotrzeć, muszą być transportowane z krwią. Jedną z możliwości działania przeciw uzależnieniom jest tworzenie leków przechwytujących molekuły narkotyku, zanim osiągną swój ostateczny cel i neutralizujących je w czasie podróży do mózgu. Leki te, obwodowe blokery narkotyków, mają potencjalną przewagę nad innymi lekami przeciw uzależnieniom: ich projektowanie nie wymaga znajomości szczegółów mechanizmów ich działania na neurony, mogą być skuteczne przeciw narkotykom o wielu punktach uchwytu, chronią przed działaniami obwodowymi narkotyków, np. niepożądanymi efektami na krążenie czy przewód pokarmowy.

Obwodowe blokery narkotyków są modelowane na wzór naturalnych systemów obronnych ustroju: enzymów i przeciwciał. Przeciwciała przeciwko narkotykom tworzą z molekułami narkotyku kompleksy zbyt wielkie, aby mogły przenikać przez barierę krew – mózg i narkotyk jest ostatecznie metabolizowany lub wydalany z moczem. Drugie podejście to stosowanie leków zwiększających metabolizm narkotyków. Trzecia metoda to tworzenie przeciwciał katalitycznych, które wiążą się do molekuły narkotyku i wówczas ją niszczą. Chociaż, oczywiście, branie większych ilości narkotyku może przełamać ochronę, obwodowi antagoniści mogą być cennym uzupełnieniem programów terapeutycznych, zapobiegając nawrotom i ostrym zatruciom.

Immunizacja

Niewielkie molekuły, takie jak cząsteczki kokainy, zazwyczaj nie alarmują systemu immunologicznego ustroju. Można jednak połączyć molekułę kokainy z nośnikiem białkowym, pobudzającym odpowiedź immunologiczną. Szczepienie tym kompleksem prowadzi do wytworzenia swoistych przeciwciał przeciw kokainie, które wiążą narkotyk we krwi. Odpowiedź immunologiczna zapobiega przechodzeniu kokainy do ośrodkowego systemu nerwowego. Efekt ten jest długotrwały, a okresowe szczepienia przypominające pozwalają utrzymać działanie ochronne przez ponad rok. Szczepionka ta, opracowana na myszach, jest obecnie testowana w klinice. U zwierząt działanie szczepionki powoduje również zmniejszenie poszukiwania kokainy, a więc można się spodziewać, że u narkomanów po szczepieniu zmniejszy się skłonność do nawrotu. Oczywiście, duża dawka kokainy przełamie blokadę, ale szczepionki mogą być pomocne pacjentom chcącym zerwać z nałogiem, zwłaszcza blokując efekt zapalnikowy.

Chociaż najwięcej uwagi poświęcono obwodowemu blokowaniu kokainy, to opracowano również szczepionki przeciw fencyklidynie. W USA opracowano odpowiednie monoklonalne immunoglobiny G (antiPCP-IgG), wiążące z dużym powinowactwem fencyklidynę. Obniżają one bardzo szybko poziom fencyklidyny w mózgu szczurów, otrzymujących infuzję narkotyku przez cztery tygodnie. Istnieją nadzieje, że tego rodzaju przeciwciała będą miały zastosowanie nie tylko w odtruwaniu osób, które przedawkowały fencyklidynę, ale będą również mogły chronić płody kobiet, które biorą fencyklidynę w czasie ciąży (fencyklidyna przechodzi przez łożysko i uszkadza mózg płodów).

Enzymy

Enzymy znajdujące się normalnie w krwi są zdolne do metabolizowania kokainy i innych substancji, ale jest ich za mało, aby skutecznie przeciwstawić się dużej dawce narkotyku. Enzymem rozkładającym kokainę jest butylocholinesteraza (BChE). (Wykryto to, kiedy stwierdzono, że ostre zatrucia kokainą występują częściej u osób z niskim poziomem BChE we krwi). Podanie BChE powoduje znaczny wzrost metabolizmu kokainy i zmniejszenie jej działania psychostymulującego. Ostatnio metodami inżynierii genetycznej został wytworzony bardzo aktywny mutant BChE – A328Y, który prawdopodobnie znajdzie zastosowanie w intensywnej terapii przedawkowania kokainy.

Przeciwciała katalityczne

Połączeniem taktyki stosowania przeciwciał i enzymów jest zaprojektowanie przeciwciał katalitycznych, które wiążą się z cząsteczkami kokainy i katalizują jej degradację. Po związaniu się z przeciwciałem molekuła kokainy przybiera taką konformację, w której szybkość jej hydrolizy jest przyspieszana. Po hydrolizie nieaktywne produkty odszczepiają się i przeciwciało wiąże następną molekułę kokainy. Podobnie jak w przypadku enzymów, stosowanie przeciwciała katalizującego mAB 15A10 zmniejsza u szczurów skutki przedawkowania kokainy, a także hamuje zapotrzebowanie. Sugeruje to, że przeciwciała katalityczne mogą być zastosowane zarówno w przypadku przedawkowania, jak i w charakterze leku przeciw uzależnieniu kokainowemu.

Inne potencjalne i używane leki przeciwuzależnieniowe

Leki stosowane w alkoholizmie

Chociaż alkoholizm pochłania mniej ofiar śmiertelnych niż nikotynizm, jest znacznie bardziej kryminogenny i powoduje znacznie drastyczniejsze skutki społeczne. Skuteczna farmakoterapia alkoholu w zasadzie zaczęła się rozwijać w ciągu ostatniego dziesięciolecia, nie można bowiem uważać ani za skuteczną, ani etyczną wprowadzoną po II wojnie światowej „kurację” disulfiramem. Do leczenia klinicznego wprowadzono z sukcesem dwa leki przeciwalkoholowe: naltrekson i akamprozat.

Naltrekson

Odkrycie, że antagonista receptora opioidowego, naltrekson, działa szczególnie skutecznie w hamowaniu uzależnienia od alkoholu, było niespodziewane i bardzo interesujące. Jako lek przeciwalkoholowy naltrekson jest zarejestrowany pod nazwą ReVia. Jest on niewątpliwie skuteczny w zmniejszaniu pociągu do alkoholu, euforii przezeń powodowanej, a także w zmniejszeniu konsumpcji i częstości nawrotów. Skuteczność stosowania antagonistów opioidowych w uzależnieniu alkoholowym łączy się z tym, że endogenne opioidy, uwalniane przez alkohol, pełnią kluczową rolę w jego działaniu uzależniającym. Przypuszcza się, że wybitny pociąg do alkoholu może być próbą skompensowania wrodzonych deficytów opioidowych układów nagrody.

Poza alkoholizmem naltrekson próbuje się stosować w uzależnieniu od morfiny oraz u osób uzależnionych równocześnie od kokainy i alkoholu, grupie szczególnie trudnej do leczenia.

Naltrekson stosowano też z dobrymi wynikami w nielekowych zaburzeniach układu nagrody – anoreksji i bulimii. Natomiast niepowodzeniem skończyła się próba jego zastosowania w leczeniu uzależnienia od nikotyny.

Akamprozat

Akamprozat jest lekiem europejskim, stosowanym głównie we Francji, zarejestrowanym pod nazwą Campral. Chemicznie może być traktowany jako strukturalny analog GABA, ale jego głównym punktem uchwytu jest receptor NMDA, na który również działa alkohol. U zwierząt akamprozat redukuje pobieranie alkoholu w stanie głodu i blokuje wzmożone pobieranie alkoholu w czasie abstynencji.

Akamprozat jest dobrze tolerowany i skutecznie zmniejsza liczbę nawrotów. Jego korzystne efekty utrzymują się jeszcze po zakończeniu kuracji.

Leki stosowane w nikotynizmie

Palenie tytoniu, a w szerszym sensie nikotynizm, jest bardzo szczególnym nałogiem. W zasadzie jest on, a przynajmniej był – do końca minionego dziesięciolecia – prawie wszędzie nałogiem akceptowanym i stąd bardzo się rozszerzył. Wydaje się, że ze wszystkich uzależnień nikotynizm jest najniebezpieczniejszy dla życia ludzkiego, gdyż liczba zgonów związanych z paleniem papierosów, spowodowanych głównie komplikacjami naczyniowymi i rakiem płuc (w USA ok. 500 000 rocznie), pięciokrotnie przewyższa liczbę zgonów związanych z drugim legalnym narkotykiem – alkoholem. Co więcej, jedna piąta zgonów dotyczy palaczy mimowolnych – osób niepalących, ale narażonych na wdychanie dymu tytoniowego. Co więcej, od nikotyny można się uzależnić znacznie łatwiej niż od innych substancji uzależniających. Jeżeli wśród osób, które używają alkoholu, odsetek uzależnionych jest niewielki, to około 40% osób palących papierosy jest od nich uzależnione. Wiąże się to zapewne z tym, że w odróżnieniu od innych narkotyków, które są z reguły przyjmowane w ciągach (binges) ze znacznymi przerwami, nikotyna jest przyjmowana przez palaczy w sposób prawie ciągły.

Siła uzależnienia się od papierosów zależy, wydaje się, od szybkości metabolizmu nikotyny w ustroju. Populacje mające szybszy metabolizm, kobiety rasy białej i mężczyźni rasy czarnej silniej uzależniają się od palenia i słabiej reagują na kurację substytucyjną.

Objawy abstynencji występują u palaczy bardzo szybko: po kilku godzinach po ostatnim papierosie. Po przerwaniu palenia wszystkie objawy abstynencji przemijają w ciągu miesiąca, z wyjątkiem wzmożenia apetytu, który prowadzi do tycia, obserwowanego już po upływie tygodnia od porzucenia palenia.

Do połowy lat 90. jedyną skuteczną farmakoterapią uzależnienia nikotynowego była terapia substytucyjna nikotyną. Podawano ją przez-

skórnie stosując kataplazmy, doustnie jako gumę do żucia lub za pomocą inhalatorów, lub w postaci sprayu do nosa.

W 1996 r., w liście do redakcji „American Journal of Psychiatry”, doniesiono, że stosowanie nietypowego leku przeciwdepresyjnego, bupropionu, będącego inhibitorem wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny, ułatwia pacjentom cierpiącym na depresję porzucanie palenia. To działanie bupropionu w nikotynizmie jest swoiste, a nie wynika z działania przeciwdepresyjnego (leki przeciwdepresyjne nie są w zasadzie lekami skutecznymi w zwalczaniu nałogów).

W maju 1997 r. bupropion o przedłużonym działaniu (bupropion SR) został zarejestrowany jako lek pomagający w rzuceniu palenia pod nazwą Zyban. Od tego czasu w USA zastosowano bupropion (w dawkach 300 mg dziennie przez 7 lub 9 tygodni), z dobrym na ogół skutkiem, u ponad 5 milionów osób chcących rzucić palenie. Bupropion okazał się skuteczniejszy od kataplazmów nikotynowych, zwłaszcza we wspomnianych już szybko metabolizujących nikotynę, populacjach kobiet rasy białej i mężczyzn rasy czarnej. Jego dodatkową zaletą, poza dobrym tolerowaniem, jest to, że odstawienie papierosów przy stosowaniu bupropionu nie powoduje tak silnego tycia, jakie normalnie obserwuje się po rzuceniu palenia, a ponadto można zacząć go stosować jeszcze w czasie palenia.

Obecnie bupropion o przedłużonym działaniu jest lekiem pierwszego wyboru przy zwalczaniu nikotynizmu.

Narkotyki w XXI wieku

U progu nowego wieku i tysiąclecia można postawić pytanie, czy istniejące obecnie poważne zagrożenia społeczne i medyczne stworzone przez narkotyki zostaną wkrótce przezwyciężone. Wydaje się, że z czysto medycznego punktu widzenia farmakoterapii uzależnień można oczekiwać sukcesu. W zasadzie mamy już podstawową wiedzę o procesach neuronalnych związanych z działaniem nagradzającym i uzależnieniami. Nie jest ona jeszcze pełna, ale pozwala na wybór strategii rokujących nadzieję. Nie wiadomo jeszcze, czy najpotężniejszą pomocą w wyrwaniu się z uzależnienia będą leki działające bezpośrednio na układ nagrody, leki działające na określone swoiste systemy będące punktem uchwytu poszczególnych narkotyków, czy wreszcie – obwodowo działające szczepionki przeciw uzależnieniom. Na praktyczne wykorzystanie czekają jeszcze odkryte niedawno neuropeptydy CART, endogenne substancje w mózgu reagujące wzrostem na podanie kokainy i amfetaminy. Nie jest wykluczone, że w przyszłości spróbuje się sięgnąć do metod inżynierii genetycznej, za pomocą których będzie można nie tylko produkować skuteczniejsze preparaty enzymatyczne do niszczenia poszczególnych narkotyków we krwi, ale także poprawiać deficyty układu nagrody leżące u podstaw wrodzonej zwiększonej podatności na uzależnienia. Może się też okazać, że niewielkie usprawnienie terapii już istniejących przyniesie zadowalające rezultaty.

Oczywiście, nie możemy mieć stuprocentowej pewności sukcesu. Pod koniec XX wieku już się wydawało, że opanowaliśmy plagę chorób zakaźnych, takich jak ospa, cholera czy klasyczne choroby weneryczne, kiedy niespodziewanie stanęliśmy bezradni przed atakiem nowych wirusów, takich jak HIV czy Ebola, a na dodatek zaczęło nam zagrażać zakażenie całkiem nowym typem czynnika infekcyjnego – prionami. Nie można wykluczyć, że – raczej w pracowniach chemicznych niż instytutach badań roślin tropikalnych – zostaną stworzone nowe substancje uzależniające, z którymi trudno będzie sobie poradzić. Wydaje się jednak, że jeżeli nie zadziałają jakieś nieprzewidywalne zjawiska w sferze pozanaukowej, takie jak np. akceptacja nie kontrolowanego dostępu do najgroźniejszych środków uzależniających, jaka dzisiaj istnieje np. dla alkoholu i nikotyny, albo przeciwnie – fundamentalistyczne wyrzeczenie się zasady leczenia uzależnionych i zastosowanie singapurskiego modelu zwalczania narkomanii (szybkie wieszanie za posiadanie przy sobie substancji zakazanych) – możemy patrzeć w przyszłość raczej optymistycznie.


Artykuł jest zmodyfikowaną częścią większej całości Uzależnienia lekowe na przełomie wieków, która ukaże się w książce „Psychofarmakologia i Neurofarmakologia 2000” (nakładem wyd. Instytutu Farmakologii PAN w Krakowie).
Prof. dr hab. Jerzy Vetulani, kierownik Zakładu Biochemii i zastępca dyrektora ds. naukowych Instytutu Farmakologii PAN w Krakowie, jest czynnym członkiem Polskiej Akademii Umiejętności.

Najpopularniejsze artykuły