SZ nr 94–95/2000z 30 listopada 2000 r.
Zasady antybiotykoterapii zakażeń górnych dróg oddechowych
Danuta Dzierżanowska, Urszula Łopaciuk
Zużycie antybiotyków na świecie wykazuje systematyczne tendencje wzrostowe, co nie odzwierciedla równoczesnego wzrostu liczby zakażeń bakteryjnych.
W lecznictwie otwartym stopień zużycia antybiotyków jest znacznie większy niż w szpitalach, chociaż wiadomo, że właśnie w tym ostatnim środowisku znacznie częściej występują zakażenia wirusowe niż bakteryjne. W szczególny sposób dotyczy to zakażeń dróg oddechowych, a zwłaszcza zakażeń górnych dróg oddechowych, na które przypada w lecznictwie otwartym najwięcej antybiotyków, a jak wiadomo – zakażenia te mają bardzo często etiologię wirusową. Stosowanie antybiotyków u tych chorych nie zmniejsza liczby nadkażeń bakteryjnych, co więcej, prowadzi do selekcji szczepów opornych. Selekcja ta dotyczy również bakterii wchodzących w skład tzw. flory fizjologicznej, które to bakterie mogą być źrodłem genów oporności dla potencjalnych patogenów. Warto też pamiętać, że antybiotyki stosowane są również w profilaktyce zakażeń, np. w profilaktyce internistycznej lub chirurgicznej, w weterynarii, a także jako czynnik wzrostu. Niektóre kraje wprowadzają zakaz używania antybiotyków jako stymulatorów wzrostu na fermach zwierzęcych, w hodowlach ryb czy roślin. Postępowanie takie zapobiega nie kontrolowanej selekcji i rozprzestrzenianiu się szczepów opornych. Ograniczenia w stosowaniu antybiotyków powinny dotyczyć także medycyny. Analizy zużycia antybiotyków przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych wykazały, że przynajmniej w 50% leki te były przepisywane niewłaściwie. Przy doborze antybiotyku do terapii należy uwzględnić przede wszystkim:
- aktywność w stosunku do domniemanego czynnika etiologicznego zakażenia,
- aktualną wrażliwość na podstawie znajomości wyników badań przeglądowych,
- znaną i udokumentowaną skuteczność kliniczną,
- właściwości farmakologiczne i farmakokinetyczne,
- toksyczność,
- częstość występowania objawów niepożądanych,
- koszt leczenia.
Wrażliwość czynnika etiologicznego na ordynowany antybiotyk ma znaczenie podstawowe, jednak nie oznacza bezwzględnej skuteczności klinicznej. Decydujące znaczenie ma układ odpornościowy gospodarza, tj. liczba i aktywność biologiczna krążących i tkankowych fagocytów i innych komórek odpornościowych, a także poziom immunoglobulin. Wiadomo, że chorzy z uszkodzoną funkcją żerną fagocytów w przebiegu białaczki lub z chorobą ziarniniakową źle odpowiadają na zastosowany czasem najbardziej skuteczny klinicznie antybiotyk. W takich zakażeniach w leczeniu stosowane są zawsze antybiotyki lub chemioterapeutyki o działaniu bakteriobójczym. Skuteczność kliniczna leku zależy również od stężenia, jakie osiąga w miejscu zakażenia. Na poziom ten wpływają właściwości farmakokinetyczne leku, jak stopień absorpcji, dystrybucja w ustroju, metabolizm oraz wydalanie z ustroju. Na stopień absorpcji leku z przewodu pokarmowego może mieć wpływ posiłek, interakcja z innymi równocześnie przyjmowanymi lekami, a także upośledzenie czynności przewodu pokarmowego.
Dystrybucja antybiotyku w ustroju wiąże się z jego rozpuszczalnością w lipidach, stąd leki nierozpuszczalne, np. aminoglikozydy, źle penetrują do ośrodkowego układu nerwowego. Warto jednak pamiętać, że stan zapalny i związane z nim przekrwienie zwiększa penetrację leku do miejsca zakażenia. W stanie zapalnym dobrze penetrują do płynu mózgowo-rdzeniowego antybiotyki (beta-laktamowe, których poziom wraz z poprawą stanu klinicznego ulega znacznemu obniżeniu. Przewlekły stan zapalny i tworzenie w zakażonych tkankach przez bakterie biofilmu utrudnia znacznie penetrację leku.
Doświadczalnie wykazano, że do zabicia bakterii tworzących biofilm konieczne są stężenia setki razy przekraczające wartość najmniejszego stężenia bakteriobójczego oznaczonego w warunkach in vitro. Na poziom leku wpływa wydolność narządów biorących udział w jego metabolizmie oraz usuwanie z ustroju. Zatem znajomość drogi wydalania (wątrobowa, nerkowa) oraz stopnia wydolności narządów mają decydujące znaczenie we właściwym dawkowaniu, które ma zabezpieczyć przed ewentualnie toksycznym działaniem leku.
Wszystkie leki wywołują z różną częstością nasilenia reakcje niepożądane. Do najczęstszych należą objawy ze strony przewodu pokarmowego, jak nudności, wymioty lub biegunka. Częstość zaburzeń jelitowych pozostaje w ścisłym związku z dostępnością biologiczną leku. Leki o wysokiej dostępności biologicznej powodują najmniej zaburzeń jelitowych, bowiem ilość antybiotyku w jelicie grubym jest niewielka i pozostaje bez wpływu na florę jelitową.
Inne reakcje niepożądane po stosowaniu antybiotyków to nadwrażliwość, która w takich przypadkach obejmuje całą grupę leków o podobnej strukturze chemicznej, np. penicyliny, aminoglikozydy.
Niezbędną informacją przy ordynowaniu antybiotyku jest znajomość jego interakcji z innymi lekami, które chory otrzymuje z powodu choroby podstawowej. Interakcje te mogą polegać na wpływie na metabolizm i zwiększanie poziomu leku podawanego równocześnie do poziomów wykazujących działania toksyczne. Niektóre z makrolidów charakteryzują się interakcją, np. z teofiliną i innymi, a np. aminoglikozydy z lekami kuraropodobnymi. Antybiotyk lub chemioterapeutyk zastosowany w leczeniu nie działa wybiórczo tylko na patogen powodujący zakażenie, ale również na normalną florę bakteryjną skóry i błon śluzowych. Prowadzić to może do nadmiernego rozplemu szczepów niewrażliwych na działanie leku lub wyselekcjonowanych komórek opornych, czego konsekwencją będą nadkażenia.
Generalną zasadą jest stosowanie preparatów doustnych w lecznictwie otwartym, natomiast parenteralnych – w lecznictwie zamkniętym. Od zasad tych istnieją odstępstwa uwarunkowane np. brakiem leku doustnego o aktywności wobec pałeczek Pseudomonas aeruginosa. Jest to w zasadzie jedyna sytuacja kliniczna upoważniająca do stosowania aminoglikozydów w lecznictwie otwartym. Z leków parenteralnych znajdujących zastosowanie w lecznictwie otwartym wymienić należy penicylinę benzylową, ampicylinę, cefuroksym, erytromycynę, a także ceftriakson. Ten ostatni zalecany jest w zakażeniach wywołanych przez oporne na penicylinę szczepy Streptococcus pneumoniae. Pozostałe leki parenteralne przeznaczone są do lecznictwa zamkniętego.
Zakażenia dróg oddechowych tradycyjnie dzieli się na zakażenia górnych dróg oddechowych i dolnych dróg oddechowych, chociaż często zakażenia górnych dróg oddechowych są etapem poprzedzającym zakażenie dolnych dróg oddechowych. W etiologii zakażeń dróg oddechowych dominującymi patogenami są wirusy, potem bakterie, a zdecydowanie rzadziej pierwotniaki lub grzyby.
Zakażenia wirusowe dotyczą zarówno górnych, jak i dolnych dróg oddechowych, jednak zdecydowanie częściej etiologia wirusowa dotyczy zakażeń górnych dróg oddechowych. Jeżeli zakażenie ma czystą etiologię wirusową, podawanie antybiotyków nie przynosi żadnych korzyści, co więcej, może selekcjonować oporne mutanty bakterii, które następnie mogą spowodować nadkażenie.
Typowym zakażeniem wirusowym jest przeziębienie (common cold) wywoływane przez wirusy Rhino, Adeno i Corona. Nadkażenia bakteryjne S. pneumoniae i H. influenzae ma istotne znaczenie tylko wówczas, gdy dotyczy zatok lub ucha środkowego. Zapalenie gardła i migdałków jest procesem zapalnym tylnej ściany gardła, języczka i migdałków. Z uwagi na poważne problemy diagnostyczne podjęcia decyzji o zastosowaniu antybiotyku na podstawie obrazu klinicznego jest trudne, mimo dużego doświadczenia klinicysty. Istnieją trzy podejścia do problemu:
- pierwszy: leczyć wszystkie dzieci z zapaleniem gardła penicyliną doustną lub w razie alergii makrolidem,
- drugi: pobrać materiał i wykonać hodowlę – jeśli brak paciorkowca, leczenie należy natychmiast przerwać (niepotrzebny koszt),
- trzeci: podać penicylinę lub inny stosowany w tym celu antybiotyk, jeśli wynik testu lateksowego jest dodatni.
Najwięcej kontrowersji i sprzeciwów mikrobiologów budzi pierwsze podejście, gdyż jak wiadomo niepotrzebne podanie antybiotyku selekcjonuje szczepy oporne. Wydaje się, że ten sposób jest najszerzej praktykowany przez lekarzy pediatrów na świecie i jest powodem największej konsumpcji antybiotyków.
Praktycznie diagnostyka wirusologiczna zapaleń gardła nie istnieje z powodu ogromnych kosztów badania oraz braku odpowiedniego zaplecza laboratoryjnego.
Wśród wielu czynników etiologicznych zapalenia gardła najważniejsze znaczenie ma zapalenie gardła o etiologii S. pyogenes. Leczenie paciorkowego zapalenia gardła ma na celu skrócić objawy choroby, zapobiec szerzeniu się zakażenia na otoczenie i przede wszystkim zapobiec powikłaniom – wczesnym ropnym i późnym, tj. gorączce reumatycznej i kłębkowemu zapaleniu nerek. Częstość powikłań w postaci gorączki reumatycznej przy nie leczonej anginie paciorkowcowej określa się na 0,4-2,8%. Chory po przebyciu gorączki reumatycznej jest skazany na wieloletnią profilaktykę antybiotykową (doustna penicylina), aby zapobiec nawrotowi choroby.
Lekami z wyboru w leczeniu anginy paciorkowcowej jest stale doustna penicylina. Leczenie kontynuowane jest przez 10 dni i powinno doprowadzić do eradykacji paciorkowca z gardła. Zdaniem niektórych badaczy brak eradykacji paciorkowca stwierdza się u około 20% pacjentów leczonych penicyliną. Przyczynami nieskuteczności leczenia penicyliną mogą być:
- nieprzestrzeganie zalecanego dawkowania antybiotyku,
- skrócenie czasu leczenia,
- selekcja w wyniku leczenia szczepów H. influenzae, M. catarrhalis lub beztlenowców (Fusobacterium, Prevotella, Porphyromonas) wytwarzających (beta-laktamazy i inaktywujących penicylinę.
W takich sytuacjach lepsze wyniki kliniczne uzyskuje się, stosując penicylinę z inhibitorami lub antybiotyki cefalosporynowe – doustne. Sensowne wydaje się także zastosowanie klindamycyny lub makrolidu z metronidazolem.
Z antybiotyków cefalosporynowych w leczeniu anginy paciorkowcowej stosowane są cefalosporyny, takie jak cefadroksyl, cefaklor. W przypadku nadwrażliwości na (beta-laktamy lekami z wyboru są antybiotyki makrolidowe.
Zapalenie krtani najczęściej wywołują wirusy oddechowe (paragrypa, Rino, Adeno). U chorych z zapaleniem krtani izoluje się z gardła także H. influenzae i M. catarrhalis. Trudno jednoznacznie ocenić, czy są to wtórne zakażenia bakteryjne. Zapalenie krtani może się też rozwinąć w przebiegu zakażenia Mycoplasma pneumoniae.
Bardzo poważnym zakażeniem jest zapalenie nagłośni, które w szybkim czasie może doprowadzić do zamknięcia drogi powietrznej. Najważniejszym czynnikiem etiologicznym jest H. influenzae typu B, jednak inne patogeny dróg oddechowych także mogą być odpowiedzialne za chorobę. Są to S. pneumoniae (najczęściej u dorosłych), paciorkowiec ropny, gronkowiec złocisty, a także bezotoczkowe szczepy H. influenzae oraz H. parainfluenzae. Z uwagi na wprowadzone szczepienia ochronne przeciw zakażeniom H. influenzae B występują one coraz rzadziej. Gwałtowny rozwój choroby wymaga najczęściej intubacji i podania parenteralnie antybiotyku. Zalecanym leczeniem jest podanie dożylne ceftriaksonu w dawce 1 g dwa razy na dobę lub cefuroksymu w dawce 1 g co 8 godz.
Innym zakażeniem bakteryjnym wymagającym leczenia przeciwbakteryjnego jest zapalenie ucha środkowego. Wyróżniamy trzy postacie kliniczne zapalenia ucha środkowego:
- ostre zapalenie ucha środkowego z obecnością płynu w uchu, któremu towarzyszą objawy ostrego zakażenia oraz
- zapalenie ucha środkowego z obecnością płynu bez objawów zakażenia,
- przewlekłe ropne zapalenie z perforacją błony bębenkowej.
Nie leczone ostre zapalenie ucha środkowego z obecnością płynu, zwane też ropnym zapaleniem ucha, może prowadzić do rozprzestrzeniania się zakażenia na otaczające tkanki. Zapalenie ucha u dzieci pojawia się zwykle jako powikłanie zakażenia wirusowego górnych dróg oddechowych. Wykazano ponad wszelką wątpliwość, że w czasie sezonowych epidemii zapaleń RSV wzrasta gwałtownie liczba przypadków ostrego zapalenia ucha środkowego. Jest to najczęściej diagnozowane zakażenie u dzieci przez lekarzy opieki zdrowotnej, a jak wynika z badań przeprowadzonych w USA – tylko w 50% diagnoza była prawidłowa. Gdy pojawia się problem właściwej diagnozy zapalenia ucha środkowego i trzeba ustalić czynnik etiologiczny zakażenia, wskazane jest pobranie materiału do badania drogą aspiracji. Najczęściej badania takie wykonuje już lekarz specjalista – laryngolog dziecięcy.
Najczęstszymi patogenami powodującymi zapalenie ucha środkowego są:
- dwoinki zapalenia płuc – S. pneumoniae (35%),
- H. influenzae – szczepy bezotoczkowe (23%),
- mieszane S. pneumoniae + H. influenzae (3%),
- Moraxella catarrhalis – (14%),
- paciorkowce (beta hemolizujące – (3%),
- gronkowce (1%),
- inne – około (28%), w tym Mycoplasma, Chlamydia oraz pałeczki Gram-,
- brak obecności bakterii (16%).
W Stanach Zjednoczonych przyjmuje się, że każde dziecko z objawami zapalnymi ucha środkowego powinno być leczone antybiotykiem. W niektórych krajach europejskich stanowisko to nie jest tak rygorystyczne i wiele krajów północnej Europy leczy tylko wybrane przypadki zapalenia ucha.
Na pewno leczyć należy wszystkie ostre stany zapalne ucha u dzieci do 2. roku życia. Wybór odpowiedniego antybiotyku musi być uwarunkowany przede wszystkim aktywnością i aktualną wrażliwością na ordynowany antybiotyk patogenów odpowiadających za zakażenie w rejonie, z którego pochodzi leczony pacjent. Rekomendowanym na całym świecie lekiem pierwszego wyboru w leczeniu zapalenia ucha środkowego jest amoksycylina. Niepowodzenie terapii po 72 godz. upoważnia do zmiany leku. Niezaprzeczalnym walorem amoksycyliny jest dobra aktywność nawet wobec szczepów S. pneumoniae opornych na penicylinę, dobra tolerancja, dobra farmakokinetyka, farmakodynamika (T>MIC) i niewielki koszt leczenia. Czas leczenia zapalenia ucha środkowego w Europie wynosi 7 dni, zaś w Stanach 10 dni. Warto pamiętać, że obok wymienionej aktywności przeciwbakteryjnej i wrażliwości patogenu odpowiedzialnego za zakażenie, w osiągnięciu skutecznej terapii konieczne są także dobre właściwości farmakokinetyczne leku. W przypadku zapalenia ucha środkowego jest to dobra penetracja do wydzieliny ucha środkowego i osiąganie w niej stężenia, które będzie przekraczało wartość MIC antybiotyku dla patogenu powodującego zakażenie, i stężenie to będzie się utrzymywało przez odpowiedni czas.
Zdaniem Craiga ten niezbędny czas dla osiągnięcia efektu terapeutycznego wynosi 40% czasu dzielącego poszczególne dawki. Zostało udokumentowane doświadczalnie, że utrzymanie się stężenia antybiotyku na poziomie > MIC90 gwarantuje nie tylko skuteczność kliniczną leku, ale przede wszystkim zapewnia eradykację patogenu z miejsca zakażenia. Eradykacja patogenu zabezpiecza przed nawrotami zakażenia.
Porównując skuteczność kliniczną leków stosowanych w leczeniu zapalenia ucha środkowego, nie dostrzegamy większych różnic. Pojawiają się dopiero wówczas, gdy przedmiotem oceny jest zdolność eradykacji patogenu z miejsca zakażenia. Badania takie nie są wykonywane na co dzień, bowiem należą do inwazyjnych i muszą być powtarzane kilkakrotnie w czasie leczenia i po zakończeniu terapii. Wśród antybiotyków aktywnych wobec S. pneumoniae o umiarkowanym stopniu oporności na penicyliny wymienia się amoksycylinę, amoksycylinę/klawulanian, cefuroksym i cefprozil. W 1999 roku w Stanach Zjednoczonych do leczenia zapaleń ucha środkowego spowodowanych szczepami antybiotykoopornymi S. pneumoniae (DRSP – Drug resistant S. pneumoniae) grupa robocza CDC zaakceptowała amoksycylinę w dawkach 80-90 mg/kg/dobę, a w przypadku braku efektu klinicznego po 3 dobach – alternatywne leczenie amoksycyliną z klawulanianem, cefuroksym/aksetyl lub ceftriakson podany domięśniowo. Ten ostatni także w przypadku szczepów wysoce opornych na penicylinę, ale przy zachowanej wrażliwości na cefalosporyny III generacji. Inne antybiotyki wymagają przeprowadzenia odpowiednio udokumentowanych badań klinicznych, aby uzyskać podobną akceptację.
Z uwagi na zróżnicowaną regionalnie wrażliwość S. pneumoniae na penicylinę i H. influenzae na ampicylinę, konieczna jest znajomość aktualnej wrażliwości tych drobnoustrojów na antybiotyki. Antybiotyki (beta-laktamowe z grupy cefalosporyn charakteryzują się zróżnicowaną aktywnością wobec szczepów S. pneumoniae wrażliwych na penicylinę, umiarkowanie opornych i wysoce opornych. Wśród patogenów odpowiedzialnych za zapalenie zatok wymienione są wszystkie powodujące zapalenie ucha środkowego, a różnice polegają na większej częstości zakażeń mieszanych.
W przewlekłych zapaleniach zatok oraz zapaleniach zębopochodnych dominującą rolę odgrywają bakterie beztlenowe. Zapalenie zatok może się rozwinąć także u chorych sztucznie wentylowanych w oddziale intensywnej terapii, wówczas wśród patogenów dominującą rolę odgrywa
S. aureus oraz P. aeruginosa i inne Gram-ujemne pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae. U chorych z poważnymi niedoborami odporności zapalenie zatok mogą powodować grzyby, zwłaszcza Aspergillus.
Leczenie ostrego zapalenia zatok wymaga podania antybiotyku, którego celem jest eradykacja patogenu z miejsca zakażenia. Leczenie zapalenia zatok jest bardziej złożone niż zapalenie ucha, a antybiotyk podaje się najczęściej przez 14 dni, a czasem dłużej. Warto pamiętać, że penetracja antybiotyku przy zaostrzeniu przewlekłego zapalenia zatok jest utrudniona z uwagi na znaczne pogrubienie śluzówki. Wachlarz antybiotyków stosowanych w leczeniu zapalenia zatok jest identyczny jak w przypadku zapalenia ucha, jednak należy pamiętać, że w zapaleniu zatok częściej występują bakterie beztlenowe, stąd lepsze efekty w takich przypadkach osiąga się po zastosowaniu leku aktywnego wobec bakterii beztlenowych. Aktywnością wobec bakterii tlenowych i beztlenowych charakteryzuje się amoksycylina/klawulanian, ampicylina/sulbaktam, klindamycyna, natomiast w przypadku stosowania innych niż wymienione antybiotyki do zestawu należy dołączyć także lek aktywny wobec beztlenowców, np. metronidazol.
Na zakończenie chcemy z całą mocą podkreślić, że rozważne stosowanie antybiotyków tylko w zakażeniach bakteryjnych może zahamować gwałtowne szerzenie się szczepów lekoopornych w środowisku pozaszpitalnym, co oznacza, że dostępne antybiotyki będą mogły zachować skuteczność.
Prof. dr hab. n. med. Danuta Dzierżanowska, Kierownik Zakładu Mikrobiologii Klinicznej Instytut "Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka" Warszawa
Mgr Urszula Łopaciuk, Zakład Mikrobiologii Klinicznej, Instytut "Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka" Warszawa