SZ nr 71–72/2000z 7 września 2000 r.
Diagnostyka i wczesne wykrywanie raka jajnika
Marek Spaczyński
Mimo że na przestrzeni ostatnich lat poprawiła się diagnostyka i terapia raków jajnika, to w dalszym ciągu nowotwór ten stanowi jedną z najczęstszych przyczyn zgonów związanych z nowotworami złośliwymi żeńskich narządów płciowych, zarówno w Polsce, jak i w krajach Europy Zachodniej oraz USA.
Rak jajnika jest czwartą pod względem częstości występowania przyczyną zgonów z powodu chorób nowotworowych u kobiet. Skumulowane ryzyko zgonu z powodu tego nowotworu w ciągu całego życia kobiety wynosi 1,8%, czyli jedna na 56 kobiet umrze z powodu tej choroby.
Ryzyko zachorowania na raka jajnika wzrasta wraz z wiekiem: wśród kobiet poniżej 30. roku życia chorują 3 kobiety na 100 tys., natomiast po 50. roku życia zachorowalność wzrasta ponad- dziesięciokrotnie i notuje się około 37 nowych zachorowań na 100 tys. kobiet. Szczyt zachorowań (ponad 50 raków na 100 tys.) obserwuje się u kobiet między 65. a 75. rokiem życia.
Liczba zachorowań na raka jajnika jest różna w odmiennych strefach geograficznych. Niską zachorowalność obserwuje się w Japonii i krajach rozwijających się (średnio 2–5 na 100 tys. kobiet), natomiast najwyższą notuje się w Skandynawii oraz Ameryce Północnej. W Norwegii i Szwecji rak jajnika występuje średnio u 15 kobiet na 100 tys. Nieco rzadziej nowotwór ten rozpoznawany jest w Wielkiej Brytanii, Francji i w naszym kraju.
Etiologia raka jajnika
Wśród czynników ryzyka zachorowania na raka jajnika obok wieku pomenopauzalnego wymienia się również brak potomstwa, niepłodność oraz w wywiadzie raki piersi, błony śluzowej trzonu macicy lub jelita grubego. Istotnym czynnikiem ryzyka, wskazującym na czynnik genetyczny w etiopatogenezie tego nowotworu, jest pozytywny wywiad rodzinny w kierunku raków jajnika, błony śluzowej trzonu macicy, piersi oraz trzustki. Ponadto jako środowiskowe czynniki ryzyka wymienia się: dietę bogatotłuszczową oraz stosowanie talku w celach kosmetycznych. Problematyczne pozostaje spożywanie kawy, palenie tytoniu oraz picie w nadmiarze mleka. Niektóre z dostępnych badań klinicznych wskazują również na wzrost ryzyka zachorowania związany ze stosowaniem leków stymulujących jajeczkowanie. Nie wszyscy jednak podzielają ten pogląd.
Wśród czynników obniżających ryzyko zachorowania na raka jajnika wymienia się: przebyte ciąże, poronienia i porody przedwczesne, karmienie piersią, ubezpłodnienie, stosowanie hormonalnej antykoncepcji oraz operacyjne usunięcie macicy.
Rokowanie
Porównując zachorowalność i śmiertelność związaną z rakiem jajnika, należy podkreślić, że wśród zachorowań na nowotwory złośliwe żeńskich narządów płciowych, nowotwór tego narządu stanowi jedną trzecią wszystkich przypadków i występuje rzadziej niż rak endometrium. Natomiast śmiertelność spowodowana rakiem jajnika jest większa niż liczba zgonów z powodu wszystkich innych raków żeńskich narządów płciowych ujętych razem i wynosi ponad 55%. Świadczy to o tym, że w przeważającej większości rak jajnika rozpoznawany jest niestety w stadium zaawansowanym, gdy skuteczność leczenia jest stosunkowo mała.
Wskaźnik 5-letniego przeżycia dla chorych z rakiem jajnika wynosi średnio 38–40% i zależy od stopnia zaawansowania nowotworu w chwili jego rozpoznania. Dla chorej z rakiem jajnika w I stopniu zaawansowania wg FIGO odsetek przeżyć pięcioletnich wynosi około 90%, natomiast w stopniu III/IV już tylko 10–20%. Pięcioletnie przeżycia chorych z rakiem błony śluzowej trzonu macicy oraz szyjki macicy są prawie identyczne jak w przypadku raka jajnika dla takich samych stopni klinicznego zaawansowania nowotworów. Różnica polega jednak na tym, że ponad 70% raków endometrium i 50% raków szyjki macicy rozpoznawanych jest w I stopniu zaawansowania, podczas gdy w tak wczesnym stadium rozwoju rozpoznaje się tylko 25% złośliwych nowotworów jajnika. Ponad połowa raków jajnika jest diagnozowana, gdy proces jest rozległy i stopień zaawansowania nowotworu wynosi III° lub IV°.
Nadzieję na poprawę efektów terapeutycznych i zmniejszenie umieralności w raku jajnika wiąże się z wprowadzeniem czułych i swoistych metod diagnostycznych, które mogłyby być wykorzystane w protokole masowego badania przesiewowego w celu rozpoznania wczesnych stadiów raka jajnika.
Wśród nowotworów jajnika około 65–70% stanowią nowotwory nabłonkowe, pozostałe 15–20% to nowotwory zarodkowe, 5–10% ze sznurów płciowych oraz zrębu jajnika i w około 5% stwierdza się nowotwory przerzutowe. Większość, bo około 85–90% złośliwych guzów jajnika jest pochodzenia nabłonkowego, w tym surowicze stanowią 35–40%, endometrioidalne 15–25%, śluzowe 6–10%, niezróżnicowane 10%.
Większość przypadków raka jajnika przebiega bezobjawowo i jest to przyczyną rozpoznawania ponad połowy w momencie, gdy proces nowotworowy jest już uogólniony.
Metody diagnostyczne raka jajnika
Objawy
Wśród objawów klinicznych raka jajnika należy wymienić:
- brak wczesnych objawów (zmiany o średnicy 5–7 cm, zwykle bezobjawowe)
- bóle brzucha – 50–60%,
- powiększenie obwodu brzucha – 50%,
- objawy urologiczne – 15–20%,
- objawy ze strony przewodu pokarmowego – 15–20%,
- krwawienie z dróg rodnych – 5–10%.
Gdy średnica guza przekracza około 7 cm, pojawiają się pierwsze, mało charakterystyczne objawy, będące wynikiem ucisku na sąsiadujące narządy lub rozsiewu nowotworowego w jamie brzusznej.
Badanie ginekologiczne
Pomimo wprowadzenia nowoczesnych technik diagnostycznych, badanie ginekologiczne pozostaje nadal podstawową i najpowszechniejszą metodą w rozpoznawaniu guzów jajników. W przypadku rozpoznania w trakcie rutynowego badania guza w miednicy mniejszej, szczególnie u kobiety w wieku pomenopauzalnym, konieczne jest ustalenie charakteru i punktu wyjścia badanej zmiany patologicznej. Cechy różnicujące zmianę złośliwą od niezłośliwej w badaniu ginekologicznym są ogólnie znane.
Niestety, w wielu opracowaniach wykazano, że zdolność badania ginekologicznego do wykrywania bardzo wczesnych zmian jest ograniczona. Dotyczy to także wnioskowania w oparciu o to badanie, czy zmiana jest złośliwa, czy niezłośliwa.
Wykazano, że u 50% kobiet, u których postawiono pooperacyjne rozpoznanie raka jajnika, w badaniu ginekologicznym nie stwierdzono żadnych zmian, które nasuwałyby podejrzenie nowotworu złośliwego.
Markery nowotworowe (Ca-125, OVXI, M-CSF)
Najbardziej znanym markerem nowotworowym charakterystycznym dla raka jajnika jest CA 125. Podwyższone stężenie CA 125 (>30m/ml) obserwuje się u około 80% chorych z nabłonkowym rakiem jajnika. Poziom tego markera koreluje ze stadium zaawansowania nowotworu i jest podwyższony już przed klinicznym rozpoznaniem. Jednakże CA 125 jest nieswoisty dla raka jajnika i podwyższone stężenia obserwuje się w wielu innych złośliwych nowotworach (np. raki endometrium, jajowodu, trzustki) oraz niezłośliwych chorobach ginekologicznych (np. endometrioza, mięśniaki macicy, stany zapalne przydatków). Ponadto podwyższone stężenie CA 125 stwierdza się tylko w 50% raków jajnika w I stopniu klinicznego zaawansowania wg FIGO i dostępne badania wskazują, że badanie tego markera ma niższą czułość w wykrywaniu nowotworów złośliwych jajnika niż ultrasonografia. Przydatność oznaczania innych markerów (OVXI, M-CSF) we wczesnym wykrywaniu raków jajnika jest w dalszym ciągu porównywana w badaniach klinicznych.
Ultrasonografia
Badanie ultrasonograficzne jest metodą, która pozwala na uwidocznienie szczegółów topograficznych i strukturalnych jajnika, umożliwiającą tym samym podejrzenie dotyczące złośliwości i stopnia zaawansowania zmiany w miednicy mniejszej.
Ultrasonograficzna ocena guza w miednicy mniejszej pozwala nam na określenie następujących parametrów:
- umiejscowienie guza – potwierdzenie jajnikowego pochodzenia zmiany,
- lokalizacja jednostronna lub obustronna guza,
- rozmiary i objętość guza,
- ocena morfologii guza (indeksy morfologiczne),
- badanie przepływów naczyniowych za pomocą kolorowego Dopplera,
- przestrzenne obrazowanie guza za pomocą ultrasonografii trójwymiarowej (3D),
- stwierdzenie przerzutów (do sieci, macicy, miednicy mniejszej),
- stwierdzenie obecności płynu w jamie otrzewnej (ascites).
Przeprowadzając ultrasonograficzną ocenę guza, należy wykluczyć, że zmiana nie ma charakteru funkcjonalnego, biorąc pod uwagę wiek pacjentki, wywiad miesiączkowy (ew. menopauza), dzień cyklu miesiączkowego oraz przebyte operacje ginekologiczne. Konieczne jest wykonanie dwóch badań ultrasonograficznych, ażeby wykluczyć, czy zmiana nie ma charakteru przejściowego. Zmiany fizjologiczne, do których można zaliczyć: pęcherzyki wzrastające, dominujące, torbiele czynnościowe, przetrwałe ciałko żółte i ciałka krwotoczne są zwykle dobrze odgraniczone. Większość z tych struktur najczęściej ulega samoistnej resorpcji w ciągu 4–8 tygodni. Stwierdzenie ich obecności po 3 miesiącach obserwacji powinno budzić obawy i skłaniać do rozszerzenia postępowania diagnostycz-nego.
W kilku badaniach stwierdzono, że obustronne umiejscowienie guzów jajników przemawia za procesem złośliwym. Wykazano, że w przypadku zmian niezłośliwych, takich jak gruczolakotorbielaki surowicze i śluzowe, zmiany w obu jajnikach obserwuje się rzadko, tylko w 5–10%. Natomiast w przypadku raków surowiczych i śluzowych wystąpienie obustronnych zmian w jajnikach stwierdza się kilkakrotnie częściej.
Kolejnym ważnym parametrem charakteryzującym guz jajnika jest ocena jego wielkości. W dostępnych badaniach stwierdzono, że powiększenie wymiarów jajników jest związane z wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia zmiany złośliwej.
Stwierdzono, że dla guzów, których maksymalny wymiar był większy niż 5 cm, ryzyko rozpoznania zmiany złośliwej było dwa i pół raza większe. Za nieprawidłową objętość jajnika uważa się, u kobiet przed menopauzą, objętość ł 20 cm3, a u kobiet po menopauzie ł 10 cm3. U kobiet po menopauzie następuje stopniowe zmniejszenie wielkości gonady wprost proporcjonalnie do długości czasu, jaki upłynął od ostatniego krwawienia miesięcznego.
W związku z tym u kobiet po menopauzie, szczególnie gdy największy wymiar gonady nie przekracza 1,5 cm, a objętość 3 cm3, mogą być trudności w uwidocznieniu jajników. Niemniej niektórzy autorzy podają, że nawet w okresie pomenopauzalnym, dysponując dużą wiedzą, doświadczeniem i dobrą aparaturą można uwidocznić oba jajniki u 85% badanych kobiet. Brak uwidocznienia gonady należy zawsze odnotować w opisie badania.
Ultrasonograficzna ocena morfologii zmienionego w guz jajnika może być bardzo subiektywna, a wyniki otrzymane przez różnych badających trudne do porównania i zweryfikowania. Dlatego też liczne grupy ginekologów wykonujących ultrasonografię starały się wyodrębnić kryteria morfologiczne, które byłyby istotne dla zróżnicowania zmian złośliwych i niezłośliwych. Opracowano indeksy morfologiczne, które obejmują ocenę takich elementów guza, jak: budowa i grubość ściany, objętość guza, wyrośla brodawczakowate, echogenność.
W przypadkach prostych torbieli jednokomorowych ryzyko rozpoznania zmiany złośliwej jest minimalne i wynosi poniżej 1%. Obecność torbieli wielokomorowych oraz ogniska litego w torbieli jednokomorowej wiąże się z niewielkim wzrostem odsetka wystąpienia zmian złośliwych. Znacznie częściej rak jajnika rozpoznajemy, gdy torbiel jest wielokomorowa i ma liczne ogniska lite oraz gdy cały guz jest w większości lity.
Większość zmian złośliwych, obrazowanych w ultrasonografii, charakteryzuje się powiększeniem objętości, lokalizacją w obu jajnikach, obecnością elementów litych i wyrośli endofitycznych oraz licznych komór z pogrubiałymi przegrodami.
W wielu badaniach wykazano, że w guzach złośliwych występuje nasilony proces neowaskularyzacji polegający na wzroście liczby naczyń i stopnia ich skręcenia. Nowo wytworzone naczynia charakteryzują się brakiem mięśniówki błony środkowej, co w konsekwencji prowadzi do niskiej oporności naczyń na przepływ krwi. Od momentu wprowadzenia techniki kolorowego
Dopplera do oceny przepływów w naczyniach jajnikowych opinie dotyczące przydatności tej metody w różnicowaniu zmian złośliwych w przydatkach są podzielone. Technika ta pozwala na lepszą ocenę wyrośli brodawczakowatych, budowy ściany zmiany, nacieku torebki oraz objętości jajnika. Duże nadzieje na rozwój bardziej czułych i swoistych metod pokładano w ultrasonografii trójwymiarowej (3D).
Ultrasonografia 3D cechuje się większą swoistością, dokładnością oraz mniejszym odsetkiem wyników fałszywie pozytywnych. Są to jednak doniesienia wstępne, które wymagają potwierdzenia w dalszych badaniach klinicznych, szczególnie gdy uwzględni się wysoki koszt tej wysokospecjalistycznej aparatury ultrasonograficznej.
Badanie kliniczne uzupełnione ultrasonografią powinno być w razie jakiegokolwiek podejrzenia rozrostu poszerzone o oznaczenie markerów nowotworowych. Tym bardziej że często wskazuje się na badanie poziomu CA 125, wykazujące w grupie niektórych raków jajnika znaczną zgodność z rozpoznaniem histopatologicznym. Wiadomo jednak, że obecnie markery nie są swoiste dla zmian nowotworowych jajnika.
Oznaczenia CA 125 jako skrining raka jajnika charakteryzują się następującymi cechami:
- stężenie koreluje ze stopniem zaawansowania klinicznego,
- niekiedy stwierdza się podwyższone stężenie CA 125 przed klinicznym rozpoznaniem raka jajnika, ale:
- jest to marker nieswoisty dla raka jajnika,
- stężenie podwyższone stwierdza się tylko w 50% I stopnia klinicznego zaawansowania,
- cechuje się mniejszą czułością w porównaniu z ultrasonografią.
- jest to marker nieswoisty dla raka jajnika,
Zatem za badanie skriningowe zmierzające do wczesnego wykrywania raka jajnika należy uznać:
- badanie ginekologiczne,
- ultrasonografię,
- CA 125,
- inne markery (OVXI, MCSF).
W podsumowaniu należy wspomnieć, że ultrasonografia dopochwowa ma udokumentowane znaczenie w rozpoznawaniu różnicowym zmian złośliwych i niezłośliwych miednicy mniejszej. Dotyczy to szczególnie wczesnych postaci, w których w nie powiększonym jajniku można zaobserwować często bardzo subtelne zmiany morfologiczne, nasuwające podejrzenie rozwoju procesu złośliwego. Właśnie na tym polega znaczna rola ultrasonografii, szczególnie dopochwowej, pozwalającej na wykrycie wczesnych zmian uchodzących uwadze w czasie samego badania ginekologicznego. Niemniej jednak ultrasonografia dopochwowa jest stosowana we wszystkich protokołach badań przesiewowych, będąc badaniem akceptowanym przez pacjentkę i badającego, o stosunkowo dobrej czułości, swoistości i wartościach predykcyjnych.
Chociaż brak dostatecznych dowodów, że skrining raka jajnika w całej populacji zmniejsza śmiertelność, to uważam, że każda kobieta po 18. roku życia powinna raz do roku zgłosić się do swojego ginekologa w celu wykrywania nowotworów narządów płciowych, w tym także gruczołów piersiowych. Im wcześniej bowiem rak zostanie wykryty, tym efekty terapeutyczne będą lepsze.