Lata świetlne temu i dziś w psychiatrii

Ewa Biernacka

Artykuł prof. Eduarda Viety w „Lancet Psychiatry” w 2015 r. nt. metod oceny zaawansowania choroby afektywnej dwubiegunowej (BD) proponował klasyfikowanie pacjentów z tą chorobą w zależności od markerów psychopatologicznych, epigenetyki, endofonetypów opartych na neuropsychologii, stratyfikowanie ich ze względu na choroby współistniejące. To podejście od manifestu Kandela z 1998 r. (A New Intellectual Framework for Psychiatry w „American Journal of Psychiatry”) wydają się dzielić lata świetlne w rozumieniu mózgu.

Podejście ewolucyjne¹ w psychiatrii, poznające mózg jako skomplikowaną sieć zintegrowanych procesów adaptacji, rozjaśnia etiologię chorób psychicznych, pytając, czy może niektóre stany kliniczne lub zespoły zaburzeń zachowania, kształtowane w ramach selekcji naturalnej, były pierwotnie cechą przystosowania do środowiska, w przeciwieństwie do tych wynikających z mutacji, wad wrodzonych i zjawisk patofizjologicznych. Badacze sądzą, że umiarkowana liczba np. alleli ryzyka może zapewnić lepsze przystosowanie organizmu do środowiska, a zbyt duża liczba takich polimorfizmów zwiększa prawdopodobieństwo występowania zaburzeń psychicznych. Dane z badań genetycznych sugerują, że skrajne cechy fenotypów związanych z zaburzeniami lękowymi, depresją czy BD świadczą o nieprzystosowaniu, zaś fenotypy pośrednie są korzystne, jak np. fenotyp związany z podatnością na schizofrenię, który może przynosić korzyści adaptacyjne: wyższy iloraz inteligencji, zwiększona kreatywność, zdolności matematyczne. W tej perspektywie w występujących dziś zaburzeniach psychicznych można upatrywać ewolucyjnych adaptacji wchodzących w niekorzystne interakcje ze współczesnym środowiskiem, skrajnie różnym od „wyjściowego”. Wzrost zachorowalności na choroby psychiczne powoduje styl życia: samotność, praca, rosnące oczekiwania, duża ilość informacji negatywnych, powodujących konsekwencje biologiczne: lęki związane z bytem są bowiem odbierane jako autentyczne zagrożenie. Wzrasta liczba osób z zaburzeniami lękowymi, z uzależnieniami od substancji psychoaktywnych w wyniku „nadmiernej stymulacji” układu nagrody – głównej struktury w mózgu służącej adaptacji organizmu, szczególnie narażonej na niedopasowanie do obecnego środowiska. Jednak cechy przystosowawcze we współczesnym środowisku uchodzą za zaburzenia, gdyż prowadzą do cierpienia psychicznego lub są nieakceptowane. Depresja rozumiana jako mechanizm adaptacyjny w tym ujęciu służy np. oszczędzaniu energii, skupieniu się na rozwiązywaniu złożonych problemów. W jednym z badań aż u ponad 60% pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi stwierdzono współistniejące zaburzenia lękowe, zespół stresu pourazowego, zaburzenia odżywiania się lub zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne. Ich nakładanie się uznano za mechanizm adaptacyjny mózgu.

Odkrywane w badaniach genetycznych polimorfizmy zdaniem badaczy są śladami ewolucji gatunku. Np. 5-HTTLPR (ang. serotonin-transporter-linked polymorphic region), zlokalizowany w obrębie promotora genu SLC6A4 kodującego transporter serotoniny, wiążą się z predyspozycją do reakcji depresyjnych na stresujące wydarzenia życiowe. Odkrywają powiązania między 5-HTTLPR a występowaniem lękowych cech osobowości u osób z określonym genotypem, negatywne konsekwencje (skłonność do depresji) określonych alleli w tym genotypie, ujawniające się w niekorzystnych warunkach środowiskowych. Zarazem częstość ich występowania w populacjach (świadcząca o sukcesie reprodukcyjnym) wskazuje na ich rolę adaptacyjną.

Jeden z nurtów badań w psychiatrii analizuje biologię mózgu.² Na przykład (W.M. Cowan, K.L. Kopnisky, S.E. Hyman, The human genome project and its impact on psychiatry, „Annu. Rev. Neurosci.” 2002; 25:1–50) potwierdzono zmiany w profilu białkowym tkanek przedniej części kory zakrętu obręczy pobranych post mortem od pacjentów ze schizofrenią. Zmieniona ekspresja dotyczyła 19 rodzajów białek, z których niemal wszystkie wiążą się z chorobami psychicznymi. Potwierdza to hipotezę̨ o dysfunkcji białek mitochondrialnych i białek cytoszkieletu w neuropatologii chorób psychicznych.³

W przeszłości terapie farmakologiczne w psychiatrii wynikały głównie z obserwacji klinicznych. Na przykład powszechne stosowanie litu, „złotego” leku w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, doprowadziło do odkrycia przez Carla Langego w 1880 r. jego działań profilaktycznych w zaburzeniach maniakalno-depresyjnych. Farmakogenetyka przyniosła ogromny postęp w psychiatrii translacyjnej. Nowoczesne leki, np. w schizofrenii – skuteczne zarówno w zwalczaniu objawów negatywnych, jak i pozytywnych, zmieniły jej naturalny przebieg.

Rewolucję lekową zapoczątkowało odkrycie roli neurotransmiterów w badaniach molekularnych, zmian w systemach dopaminergicznych, serotoninergicznych, noradrenergicznych i glutaminergicznych.⁴ Odkrycie atypowych leków przeciwpsychotycznych było możliwe wyłącznie dzięki funkcjonalnym badaniom obrazowym mózgu. Kluczem do zrozumienia schizofrenii było odkrycie w mózgu dwóch szlaków dopaminergicznych mezolimbicznego i mezokortykalnego, odpowiadających za wystąpienie jej objawów.⁵ Nadaktywność szlaku mezolimbicznego prowadzi do powstania objawów wytwórczych – halucynacji i urojeń. Zmniejszona aktywność dopaminy w szlaku mezokortykalnym odpowiada za powstawanie apatii, wycofania, wydłużenia afektu, czyli tzw. objawów negatywnych. Wobec tego, który lek w jednym narządzie – w mózgu – w jednym miejscu zwiększy ilość dopaminy, a w drugim zmniejszy? Klasyczne neuroleptyki powodowały blokowanie receptorów dopaminergicznych i zmniejszały przekaźnictwo w obu tych szlakach, czyli powodowały zmniejszenie ilości objawów wytwórczych, redukując stężenie dopaminy w szlaku mezolimbicznym. Obniżały też jej poziom w szlaku mezokortykalnym, czyli pogłębiały objawy negatywne i ubytkowe, dlatego pacjenci byli jeszcze bardziej wycofani, apatyczni, aspołeczni. Odkryto, że nie dochodzi do blokady receptorów w szlaku mezokortykalnym, kiedy zadziałamy w nim na pewien podtyp receptorów serotoninowych 5 HT2C. Atypowe leki przeciwpsychotyczne blokują receptor D2, działają na receptor 5HT2C, co powoduje, że obniżają stężenie dopaminy w szlaku mezolimbicznym, dochodzi do zahamowania powstawania halucynacji, ale zarazem nie wpływają negatywnie na poziom dopaminy lub nawet zwiększają jej ilość w szlaku mezokortykalnym. Dzięki temu pacjenci nie mają depresji, nie są wycofani.

Znanych jest pięć dopaminergicznych szlaków neuronalnych w mózgowiu (ich neurony przekazują pobudzenie na drodze neurotransmisji dopaminergicznej), z których poza wymienionymi (szlak nakrywkowo-mezolimbiczny, nakrywkowo-mezokortykalny) pozostałe to m.in.: nigrostriatalny i guzkowo-lejkowy (tuberoinfundibularny) oraz wzgórzowy. Nigrostriatalny odgrywa istotną rolę w powstawaniu choroby Parkinsona. Częstym objawem u pacjentów stosujących klasyczne leki było powstawanie tzw. parkinsonowskich akatyzji. Nowoczesne atypowe leki przeciwpsychotyczne ich nie powodują, bo tu też występują receptory serotoninowe, nie ma więc objawów ubocznych.

Funkcjonalne badania neuroobrazowe wykazały, że depresja i schizofrenia są chorobami neurorozwojowymi, tzn. predyspozycje do zachorowania na nie powstają już w życiu płodowym, na etapie tworzenia się szlaków mózgowych, łączenia się rozwoju układów nerwowego z immunologicznym. Przyszłością w leczeniu depresji będą obok teraz stosowanych leków wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny – leki biologiczne, których celem będą cząsteczki przeciwzapalne – immunoglobuliny, szczególnie na szlaku limfocytów Th17, obecnie w badaniach klinicznych II fazy.

Intensywnie bada się rolę epigenetyki w powstawaniu zaburzeń lękowych uwarunkowanych odmiennościami osobowościowymi. Ośrodkowy układ nerwowy dziecka zaczyna się tworzyć w I trymestrze życia płodowego. Jeśli matka przeżywa wtedy stres, negatywne emocje, to dziecko przystosowuje do funkcjonowania w tych warunkach. Ważny jest okres ciąży oraz dzieciństwa. Zręby osobowości kształtują się do 12., maks. 15. roku życia, najważniejsze są pierwsze 3 lata.

Organizm w odpowiedzi na przeładowanie negatywnymi informacjami, na stres, funkcjonuje w realnej sytuacji lęku i zagrożenia. Wzrasta liczba czynników prozapalnych IL-1, IL-6, aktywność osi podwzgórze–przysadka–nadnercza, gdzie jest wydzielany kortyzol, hormon stresu. Utrzymujący się długo jego wysoki poziom sprzyja pojawieniu się depresji.

Epigenetyka przypisuje ryzyko pojawienia się zaburzeń lękowych i depresji odpowiedzi naszych organizmów – poprzez ekspresję genów – na styl życia naszych rodziców, matek, babek. Z tej perspektywy depresja nie jest chorobą genetyczną, ale epigenetyczną. Okazuje się, że dziedziczymy traumę, dziedziczymy lęk, to, w jaki sposób nasze komórki poprzez ekspresję pewnych genów reagują na sytuację zagrożenia. W tym upatruje się powodu wzrostu zachorowalności na zaburzenia lękowe i depresję w ostatnich paru dekadach. Okazuje się, że metylacja DNA, modyfikacje histonów oraz miRNA, czyli biochemia zmian epigenetycznych ma istotne znaczenie w rozwoju otępień, szczególnie choroby Alzheimera. Występuje pamięć ekspresji pewnych genów, bez zmiany kodu genetycznego. Przykładem są badania prof. Jehudy z Izraela – przebadała ona osoby, które przeżyły Holokaust. One nie chorowały częściej na depresję, niż te, które Zagłady nie przeżyły, ale ich dzieci, wnuki i prawnuki chorują częściej na depresję. Traumatyczne przeżycia babć i matek predysponują do jej pojawienia się w następnych pokoleniach, co oznacza dziedziczenie pozagenowe. Potwierdza to podobna obserwacja ze Szwecji – nie z dziedziny psychiatrii: skutków, w pewnym rejonie, klęski głodu w okresie międzywojennym. Osoby, które go przeżyły, same nie chorowały częściej na cukrzycę typu 2, ale wszyscy ich potomkowie do tej pory chorują na nią częściej od pozostałej populacji. Tłumaczy się to tym, że głód przeżyły osoby, których ekspresja genu odpowiedzialnego za dostarczanie energii sprzyjała jej oszczędzaniu – wystarczało jej mniej do przeżycia. A kiedy podaż pokarmu stała się duża, nadwyżka pokarmu/energii powoduje otyłość i cukrzycę typu 2. Człowiek ewoluował, reagując na wszystkie istotne zmiany środowiska, przystosowywał się, co zaważyło na sukcesie przetrwania jako gatunku.

Wpływ czynników epigenetycznych aktywowanych pod wpływem środowiska, w mechanizmie zmiany ekspresji genów, śledzą badania molekularne.⁶ Potwierdzają one ich udział w występowaniu różnic międzyosobniczych w reakcji na stres, podatności na rozwój zaburzeń́ psychicznych czy podatności na rozwój uzależnienia. Mechanizmy epigenetyczne mogą̨ dotyczyć́ metylacji DNA, modyfikacji potranslacyjnych histonów czy działania niekodującego RNA (miRNA). Zmiany wywołane czynnikami epigenetycznymi mogą̨ powodować́ kolejne trwałe zmiany, mające konsekwencje w późniejszym życiu osobniczym, objawiające się w następnych pokoleniach. W modelu izolacji szczurzych osesków od matek poddanych długotrwałemu stresowi wykazano, że w mechanizmie odpowiedzi na stres prowadzący do zaburzeń́ depresyjnych, biorą̨ udział specyficzne miRNA. Czynnik stresowy w okresie neonatalnym powodował wzrost ekspresji mRNA receptora D2 i spadek miRNA-9 w prążkowiu, natomiast w okresie dorosłości nasilał ekspresję miRNA i poziom białka receptora D2, a także powodował spadek ekspresji miRNA-9 w NAC. Zaobserwowane zmiany korelowały z nasileniem zachowań depresyjnych.

Obecnie bada się udział czynników epigenetycznych w funkcjonowaniu układu nagrody w ocenie podatności na stres i predyspozycji do uzależnienia od substancji psychoaktywnych, które często współistnieją z depresją. Neurobiologiczne podstawy indywidualnych różnic w odpowiedzi na stres i substancje psychoaktywne mogą dać szanse indywidualizacji terapii (wybór leków o danym profilu farmakologicznym w zależności od reaktywności pacjenta na stres), tworzenia leków hamujących np. metylację histonów spowodowaną przez czynniki środowiskowe lub środki psychoaktywne.

Pojawiły się doniesienia dokumentujące sumowanie się niekorzystnych następstw biochemicznych i strukturalnych w mózgu współczesnego człowieka wraz z wydłużaniem się życia i nasilaniem wpływów cywilizacyjnych. Udowodniono, że zmniejszanie się objętości hipokampa, struktury odpowiedzialnej m.in. za zjawiska lękowe i depresyjne, jest niezależnie determinowane przez zsumowaną długość czasu trwania zaburzeń depresyjnych w ciągu życia. Nie ma skali oceniającej neurotoksyczność zjawisk behawioralnych, przyzwyczajeń, trybu życia i innych czynników, ale nauka opisuje nowe wzorce zachowań kolejnych generacji, podlegających działaniu wszechobecnej cyfryzacji, urbanizacji, wzmożonego tempa życia i naruszenia naturalnych dobowych i dłuższych rytmów biologicznych. Nie zgłębiono skutków współistnienia przewlekłych chorób somatycznych i dynamiki zaburzeń neuropsychiatrycznych. Wiadomo tylko, że zaburzenia afektywne i psychotyczne wpływają na dynamikę zespołu metabolicznego, a depresję definiuje się wręcz jako ośrodkową postać zespołu metabolicznego albo wręcz zespół metaboliczny typu II⁷, co potwierdza biologiczny aspekt zaburzeń psychicznych oraz ich współzależność od chorób somatycznych, a szczególnie autoimmunologicznych.