SZ nr 93–100/2018z 13 grudnia 2018 r.
Leczenie czerniaka: przewaga i siła skojarzenia
Mariusz Kielar
Pod koniec października w Warszawie odbyła się konferencja pt. „Nowości w leczeniu czerniaka”, na której grono najwybitniejszych polskich specjalistów onkologów, chirurgów oraz dermatologów omówiło najnowsze sposoby leczenia tego nowotworu.
Czerniaki skóry to nowotwory złośliwe o największej, populacyjnej dynamice wzrostu zachorowalności. W Polsce w latach 1982–2002 liczba nowych zachorowań na ten nowotwór zwiększyła się niemal trzykrotnie. W naszym kraju odnotowuje rocznie się ok. 1400 nowych rozpoznań czerniaka w grupie mężczyzn i ok. 1700 w grupie kobiet.
Czerniak odpowiada za śmierć blisko 80% wszystkich pacjentów chorujących na nowotwory skóry. Jest jednym z najbardziej agresywnych schorzeń, cechuje go wysoki stopień złośliwości i szybki rozwój. Odpowiada za ok. 700 i 630 zgonów rocznie w skali kraju (w grupie mężczyzn i kobiet, odpowiednio). W obydwu grupach podobna jest również mediana wieku zachorowania na czerniaka wynosząca ok. 50 lat.
Do najważniejszych czynników podwyższonego ryzyka rozwoju tego nowotworu zalicza się przede wszystkim ekspozycję na intensywne działanie promieniowania ultrafioletowego naturalnego (promienie słoneczne) i sztucznego (np. łóżka opalające, solaria), stałe drażnienie mechaniczne lub chemiczne, niską zawartość barwnika w skórze oraz predyspozycje genetyczne, np. rodzinny zespół znamion atypowych (FAMS, ang. familial atypical mole syndrome).
Wterapii systemowej zaawansowanego czerniaka wykorzystywane są dwie grupy leków zaliczane do tzw. terapii celowanej lub leczenia ukierunkowanego molekularnie (BRAF/MEK) oraz immunoterapii. Spośród leków należących do pierwszej grupy wyróżnia się inhibitory BRAF (m.in. dabrafenib, wemurafenib, enkorafenib) oraz inhibitory MEK (m.in. trametynib, kobimetynib, binimetynib). Mutacje BRAF w czerniaku powodują aktywację szlaku RAS/RAF/MEK/ERK, która może prowadzić do proliferacji komórki nowotworowej. Mają temu zapobiegać inhibitory BRAF silnie hamujące kinazę BRAF. Z kolei białka MEK są składnikami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. W czerniaku i w innych nowotworach szlak ten jest często aktywowany przez białka powstałe w wyniku mutacji genu BRAF. Białka te aktywują kinazy MEK, których aktywność hamują inhibitory MEK. U pacjentów z potwierdzoną mutacją BRAF zaleca się obecnie stosowanie leczenia skojarzonego inhibitorami BRAF i MEK w ramach terapii celowanej czerniaka.
Wśród najważniejszych, tegorocznych wydarzeń zwiastujących kolejną rewolucję w leczeniu czerniaka można wymienić nową klasyfikację patomorfologiczną TNM AJCC, leczenie uzupełniające oraz nowe terapie m.in. enkorafenib + binimetynib stosowane w leczeniu skojarzonym. Istotny jest także wypracowany konsensus praktyki klinicznej w przypadku wystąpienia przerzutów czerniaka do mózgu oraz zaktualizowanie wytycznych postępowania w czerniakach, które powinny ukazać się w ciągu najbliższego miesiąca. – W leczeniu chirurgicznym czerniaka zmienia się dotychczasowa konieczność usunięcia wszystkich węzłów chłonnych po dodatniej biopsji węzła wartowniczego. Otwarte jest również nowe badanie, w którym przesuwa się środek ciężkości w kierunku leczenia uzupełniającego pacjentów bez przerzutów do węzłów chłonnych. Nie wolno zapominać o nowych terapiach w innych, niż czerniak, nowotworach skóry – inhibitory szlaku hedgehog, immunoterapie w raku z komórek Merkla i zarejestrowany kilka tygodni temu lek anty-PD1 w raku kolczystokomórkowym skóry – wylicza prof. Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków z Centrum Onkologii Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie.
Zdaniem prof. Rutkowskiego w najbliższej przyszłości – być może już w przyszłym roku – będziemy mogli mówić także o leczeniu neoadjuwantowym, czyli przedoperacyjnym pacjentów z czerniakiem o wysokim ryzyku i zaawansowanymi przerzutami do węzłów chłonnych. – Po zastosowaniu dwóch dawek skojarzonych immunoterapii wyniki półtoraroczne pokazują nam przeżycia wolne od nawrotów choroby na poziomie 85%, co jest nieporównywalne z niczym innym do tej pory. Poprawa przeżyć w przerzutowym czerniaku, który jest nowotworem bardzo skomplikowanym w leczeniu choroby przerzutowej przy dostępności wszystkich aktualnych wyników badań klinicznych oraz coraz bardziej specyficznych leków, znajduje odzwierciedlenie w pierwszej i drugiej linii terapii – dodaje prof. Rutkowski.
Zdaniem specjalisty na istotną poprawę przeżyć pacjentów z zaawansowanym czerniakiem można również liczyć dzięki połączeniu niwolumabu z ipilimumabem. – To leki działające u pacjentów o większym ryzyku, np. przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego, w gorszym stanie sprawności, czego dotąd wcześniej nie mieliśmy. Podobnie skojarzenie niskodawkowanego ipilimumabu z pembrolizumabem daje fenomenalne przeżycia – 73% pacjentów przeżywa trzy lata przy mniejszej toksyczności. A jeszcze trzy lata temu przeżywało jedynie 5% pacjentów. Jeśli te wyniki się potwierdzą będziemy mieli kolejne opcje leczenia – przekonuje prof. Rutkowski. Do pełnego sukcesu konieczna jest również rzetelna wiedza zespołów leczących oraz pacjentów na temat takich terapii. – Tymczasem wyniki ankiety przeprowadzonej przez pielęgniarki pokazują, że tylko 29% pacjentów ocenia swoją wiedzę w zakresie nowych terapii jako dobrą. Świadczy to, że tym bardziej powinniśmy koncentrować leczenie w ośrodkach, które mają dostępność wszystkich terapii i odpowiednie doświadczenie kliniczne – tłumaczy prof. Rutkowski. Tylko takie placówki bowiem są w stanie zagwarantować ciągłość, kompleksowość oraz indywidualizację nowoczesnej terapii onkologicznej. O ile oczywiście taka terapia będzie realnie dostępna dla polskiego pacjenta.
– W ostatnim czasie rokowania pacjentów z zaawansowanym czerniakiem znacząco się poprawiły. Przez ostatnie siedem lat zarejestrowano w tym wskazaniu dziesięć nowych terapii. Jeszcze w 2010 roku pod dwóch latach przeżywało w tej grupie ok. 10% pacjentów. Obecnie po trzech latach przeżywa ich ok. 50%. Duża część tych osób żyje w dobrej formie, ich jakość życia jest wysoka. To w zdecydowanej mierze zasługa innowacyjnych terapii zaliczanych do tzw. leczenia ukierunkowanego molekularnie oraz immunoterapii. Jednak nie wszystkie leki z tych dwóch grup są dostępne dla polskich pacjentów – ocenia prof. Rutkowski. Przykładem może być zarejestrowana kilka tygodni temu terapia skojarzona enkorafenibu z binimetynibem w leczeniu dorosłych z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF. Jeszcze do niedawna pacjenci z zaawansowaną postacią czerniaka żyli ok. 6 miesięcy. Dzięki nowemu połączeniu dwóch substancji mediana przeżycia tych pacjentów wzrosła do ok. 3 lat. To niezwykle ważne dla pacjentów z zaawansowaną postacią czerniaka, szansa na poprawę wyników ich leczenia.
Enkorafenib jest doustnym drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy BRAF. Lek ten ma kilka atutów przeważających nad dotychczas stosowanymi inhibitorami BRAF. Po pierwsze, stężenie hamujące kinazę BRAF jest mniejsze dla tego leku, niż dla innych inhibitorów, co oznacza, że mniejsze stężenie leku powoduje ten sam efekt farmakologiczny, jak stężenia pozostałych. Po drugie, czas oddzielenia się leku od białka BRAF jest dłuższy niż ten sam czas dla innych inhibitorów BRAF.
O ile połowa czasu dysocjacji dla innych leków to od 0,5 do 2 godzin, dla enkorafenibu wynosi ona trzydzieści godzin, co przekłada się na przedłużone blokowanie celu molekularnego. Trzecia przewaga związana jest z tzw. paradox index, czyli stosunkiem stężenia paradoksalnie aktywującego MAPK w komórkach zdrowych do stężenia hamującego proliferację komórek czerniaka. Jest on większy dla enkorafenibu niż dla innych inhibitorów BRAF. Im większy jest paradox index, tym mniej dana forma leczenia wywołuje skórnych działań niepożądanych dla stężeń terapeutycznych. Również tutaj enkorafenib zyskuje więcej.
Zkolei binimetynib jest doustnym drobnocząsteczkowym inhibitorem MEK, który działa poprzez kluczowe enzymy szlaku MAPK. Wprowadzenie na rynek kombinacji dwóch powyższych inhibitorów oparto m.in. na wynikach badania III fazy COLUMBUS. W pierwszej części badania oceniano skuteczność i bezpieczeństwo enkorafenibu w dawce 450 mg raz na dobę + binimetynibu 45 mg dwa razy na dobę versus wemurafenib 960 mg 2 razy na dobę lub enkorafenibu 300 mg raz na dobę u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z mutacją BRAF. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS). W badaniu wykazano, że u pacjentów leczonych tym skojarzeniem mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) wynosi 14,9 miesiąca – w porównaniu do 7,3 miesiąca w grupie leczonej monoterapią wemurafenibem. Rzadziej też (6% vs. 14%) terapia była przerywana z powodu ciężkich działań niepożądanych. Pełniejszego obrazu dostarczą dane dotyczące czasu przeżycia po dłuższej obserwacji, toksyczności poza badaniami klinicznymi oraz wyniki drugiej części badania COLUMBUS dotyczące roli binimetynibu w tym skojarzeniu.
– Skojarzenie inhibitorów BRAF i MEK w tej chwili wykazuje największą skuteczność w badaniach klinicznych spośród wszystkich inhibitorów tego typu. Enkorafenib jest bardzo specyficznym lekiem, który dobrze wiąże się z receptorem, czyli białkiem BRAF. Po drugie – ma dobry profil toksyczności. Te dwa elementy decydują o wysokiej skuteczności jego kombinacji z binimetynibem przez długi okres. Uzyskana dzięki takiej kombinacji mediana przeżycia całkowitego wynosi prawie 3 lata – co jest fenomenalne – zaś mediana przeżycia wolnego od progresji ponad 14 miesięcy. Co więcej, zastosowanie nowej kombinacji wiąże się z dobrym profilem toksyczności, czyli działań ubocznych dla pacjenta. Powinna ona jak najszybciej trafić do AOTMiT – zdecydowanie lepiej bowiem, gdy mamy więcej leków w tej samej grupie, ale o coraz skuteczniejszym potencjale terapeutycznym. To terapia, którą właściwie każdy chory na czerniaka z obecnością mutacji BRAF będzie mógł mieć w przyszłości proponowaną. Taki też był wydźwięk sesji podczas tegorocznego ESMO – tłumaczy prof. Piotr Rutkowski. Jego zdaniem zastosowanie takiej kombinacji w praktyce klinicznej to nie rewolucja, a ewolucja – drugi etap rozwoju terapii inhibitorami BRAF i MEK.
Większość nowych terapii ma coraz lepszy profil bezpieczeństwa w zakresie działań niepożądanych. Także mediana ekspozycji na lek bez działań niepożądanych również istotnie się wydłużyła w stosunku do poprzednich opcji leczenia. Połączenie inhibitorów BRAF i MEK znane jest już od kilku lat, lecz ciągle podlega rozwojowi w zakresie nowych terapii. – Ma to związek nie tylko z poprawą efektywności klinicznej, ale również ze zmniejszeniem działań niepożądanych leków. To zaś wpływa istotnie na przyjmowanie leku, jak również efektywność kliniczną terapii. Na przykładzie kombinacji enkorafenibu z binimetynibem widać, że rozwój terapii w zakresie istniejących mechanizmów działania ma istotne znaczenie zarówno w aspekcie efektywności klinicznej oraz obniżenia działań niepożądanych – przekonuje prof. Witold Owczarek.
Dostępność do skutecznej i bezpiecznej terapii, choć dla pacjentów z zaawansowanym czerniakiem liczy się najbardziej, otwiera jedynie listę niezaspokojonych potrzeb tej grupy osób. Co jeszcze się na niej znajduje?
– To potrzeby zarówno medyczne, jak i organizacyjne. W tej chwili potrzebą jest wprowadzenie leczenia uzupełniającego, adjuwantowego, które stosujemy po wycięciu i po limfadenektomii. Wiadomo, że w stopniach zaawansowania nowotworu IIIc i IV zastosowanie uzupełniającej immunoterapii lub leczenia ukierunkowanego molekularnie u pacjentów z mutacją BRAF jest efektywne, a ta efektywność polega na zmniejszeniu o 44% ryzyka nawrotu nowotworu i o ponad 30% ryzyka wystąpienia przerzutów w narządach odległych u chorych, którzy byli operowani. To są wyniki badań III fazy dotyczące obydwu inhibitorów PD1 oraz leków anty-BRAF, anty-MEK. To w moim przekonaniu pierwsza potrzeba, gdyż to pacjenci, których można uratować.
Po drugie – nie mamy możliwości stosowania leku anty-PD1 w skojarzeniu z lekiem anty-CDL4. Jest to leczenie wartościowe, choć nieco bardziej toksyczne, dlatego nie jest przeznaczone dla wszystkich pacjentów, lecz u wybranych pacjentów warto byłoby je stosować – tłumaczy prof. Maciej Krzakowski.
Od dłuższego czasu Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej oraz Polskie Towarzystwo Chirurgii Onkologicznej zabiega o uporządkowanie sytuacji w zakresie funkcjonowania ośrodków, które realizują immunoterapię. – Ponieważ leczenie ukierunkowane molekularnie oraz immunoterapia są metodami komplementarnymi, powinny uzupełniać się nawzajem – w pewnych sytuacjach bardziej wskazane jest leczenie ukierunkowane molekularnie, natomiast w innych sytuacjach bardziej wskazana jest immunoterapia. Uważamy, że ośrodki zamierzające realizować immunoterapię powinny mieć także możliwość stosowania leczenia ukierunkowanego molekularnie. Niestety, tak nie jest. I to nas martwi. To decyzja, która powinna być wprowadzona przez Ministerstwo Zdrowia – przekonuje prof. Krzakowski.
W opinii specjalisty kolejną sprawą do rozwiązania jest stworzenie tzw. wakacji terapeutycznych. – W przypadku immunoterapii leczenie nie musi być prowadzone do progresji choroby – ono może być w pewnym momencie przerwane po to, by zmniejszyć ewentualne działania niepożądane i może być wznowione w razie potrzeby w przypadku progresji. To kwestia decyzji, jakie powinny zostać podjęte. Myślę jednak, że one będą podjęte, bo uparcie o to zabiegamy – wyjaśnia prof. Krzakowski. – Wszystkim nam zależy na doprowadzeniu do sytuacji, kiedy zaawansowana choroba nowotworowa staje się rzeczywiście chorobą przewlekłą. Przy czym należy pamiętać, że żeby osiągnąć ten cel trzeba umiejętnie „manipulować” możliwościami terapeutycznymi. To wszystko powinno odbywać się w ośrodkach referencyjnych, kwalifikowanych, które rzeczywiście znają się nie tylko na leczeniu przeciwnowotworowym, ale również na leczeniu powikłań, jakie to leczenie ze sobą niesie – podsumowuje prof. Krzakowski.