Leczenie otyłości

Krzysztof Wróblewski

Otyłość w XXI wieku przybiera rozmiary epidemii. Z raportu Światowej Organizacji Zdrowia wynika, że obecnie ponad miliard osób na całym świecie ma nadwagę, z czego ponad 300 milionów jest otyłych. Badanie NHANES pokazało, że 61% dorosłych mieszkańców Stanów Zjednoczonych ma nadwagę lub otyłość. W populacji europejskiej – z ok. 400 milionów osób z nadwagą aż 130 milionów jest otyłych.

Epidemiologia ta przekłada się również na populację polską, co pokazało przeprowadzone w 2002 r. badanie NATPOL III plus. W badaniu tym stwierdzono nadwagę u 34% dorosłej populacji, a otyłość niemal u co piątego Polaka (19%). Otyłość, szczególnie typu brzusznego (wisceralnego), jest niezależnym czynnikiem ryzyka zwiększonej umieralności. To również niezależny czynnik ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego, nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii i zespołu metabolicznego, przewlekłej choroby nerek oraz cukrzycy typu 2. Zgodnie z zaleceniami WHO, otyłość definiuje się poprzez wskaźnik BMI (Body Mass Index) > 30 kg/m2. Jednak ryzyko wystąpienia powyższych chorób jest zwiększone również przy nadwadze, kiedy BMI jest > 25 kg/m2.

Zawartość tkanki tłuszczowej w organizmie jest najbardziej zmienną składową i może stanowić ponad 50% masy ciała przy skrajnej otyłości lub poniżej 10% masy ciała u osób z rozbudowaną tkanką mięśniową lub wyniszczonych. Natywna zawartość tkanki tłuszczowej u kobiet jest większa niż u mężczyzn i w prawidłowych warunkach wynosi odpowiednio 20–30% i 12–20% masy ciała. Wartości przekraczające 25% u mężczyzn i 33% u kobiet są traktowane jako otyłość, jednak ze względu na brak wystandaryzowanych norm, traktowane są jako orientacyjne. Również sam wskaźnik BMI nie jest doskonały, gdyż u osób z większą niż przeciętna zawartością tkanki mięśniowej może wskazywać wartości fałszywie dodatnie. Dodatkowym pomiarem jest wskaźnik WHR talia-biodro (waist-hip ratio), który w przypadku wartości > 0,8 u kobiet i > 1 u mężczyzn wskazuje na otyłość typu brzusznego.

Rośnie potrzeba profilaktyki i leczenia otyłości

Leczenie otyłości powinno się opierać na kompleksowym podejściu do pacjenta, z uwzględnieniem wsparcia medycznego i psychologicznego. W tym celu został zaproponowany algorytm postępowania składający się z pięciu „A”:

• Assess obesity risk – oszacowanie stopnia otyłości i towarzyszących czynników ryzyka (BMI>30 lub BMI 25–29,9 + ≥ 2 czynniki ryzyka, lub talia > 88 cm u kobiet i > 102 cm u mężczyzn + ≥ 2 czynniki ryzyka).
  
• Ask about readiness to lose weight – stwierdzenie gotowości do redukcji masy ciała (pacjent chce zredukować masę ciała).
  
• Advise in designing a weight-control program – pomoc w opracowaniu programu redukcji masy ciała (plan redukcji 10% masy ciała lub 0,45–0,9 kg/tydzień przez 6 miesięcy).
  
• Assist in establishing appropriate intervention – pomoc przy opracowaniu odpowiedniej metody odchudzania (dieta z deficytem 500–1000 kcal w stosunku do wartości wyjściowej, umiarkowany wysiłek fizyczny 30–45 minut 3–5 razy w tygodniu, ewentualne rozważenie farmakoterapii lub chirurgicznego leczenia otyłości).
  
• Arrange for follow-up – nadzór nad postępami w redukcji masy ciała; jeśli jest utrzymana redukcja masy ciała – kontynuacja zaleceń, jeśli nie – znalezienie przyczyn niepowodzenia.

Wąskim gardłem w programie redukcji masy ciała jest kompleksowe opracowanie metody odchudzania. Właściwy program odchudzania składa się z kilku elementów, do których zalicza się nie tylko „liczenie kalorii”, ale również program wysiłku fizycznego, terapię behawioralną, pomoc ekspercką oraz inne środki (w tym m.in. farmakoterapię). Jednak w ogromnej większości przypadków osoby chcące zredukować masę ciała, znudzone „liczeniem kalorii” i zniechęcone nieskutecznymi dietami „cud”, sięgają od razu po pomoc farmakologiczną, pomijając pozostałe elementy wsparcia.

Radykalna zmiana stylu życia i nawyków żywieniowych w istotny sposób zmniejszają zapadalność na cukrzycę oraz obniżają częstość występowania zespołu metabolicznego u osób otyłych. Obrazuje to badanie opublikowane w 2004 r., w którym 2-letnia zmiana stylu odżywiania na dietę śródziemnomorską zredukowała częstość wystąpienia zespołu metabolicznego o 48%. Z kolei w badaniu Diabetes Prevention Program, w ciągu 3 lat od stosowania diety 38% osób przestało spełniać kryteria zespołu metabolicznego w porównaniu z 18% w grupie placebo. Nasuwa się pytanie, czy stosowanie większości proponowanych diet ma równie pozytywny wpływ na redukcję masy ciała i przynosi korzyści dla organizmu?

Najbardziej polecaną jest tzw. dieta śródziemnomorska, w której zbilansowane produkty oparte są na tzw. piramidzie zdrowego żywienia i zawierają w odpowiednich proporcjach węglowodany (55% dziennego zapotrzebowania energetycznego), białka (25%) i tłuszcze (20%), w większości nienasycone. Jednak to głównie węglowodany odpowiadają za zbyt dużą podaż energii w diecie, co pokazała niemal 30-letnia obserwacja nawyków żywieniowych w populacji amerykańskiej. Dlatego w 1981 r. w celu zoptymalizowania zaleceń dietetycznych dotyczących produktów węglowodanowych wprowadzono pojęcie indeksu glikemicznego (GI – glycemic index).
Indeks glikemiczny opisuje stopień wzrostu glikemii we krwi po spożyciu produktu zawierającego węglowodany i zgodnie z definicją WHO – jest to pole pod krzywą glikemii po spożyciu 50 g węglowodanów w testowanym posiłku w porównaniu do glikemii po spożyciu 50 g glukozy. Innymi słowy, im węglowodany są bardziej złożone, tym pole pod krzywą jest mniejsze. W badaniach prospektywnych wykazano, że stosowanie diety opartej na niskich indeksach glikemicznych może zredukować ryzyko wystąpienia cukrzycy, chorób sercowo-naczyniowych i zespołu metabolicznego. W przypadku chorych na cukrzycę, spożywanie produktów o niskim indeksie glikemicznym poprawia kontrolę cukrzycy, zmniejsza insulinooporność, sprzyja spożywaniu mniejszych posiłków, wpływa na redukcję masy ciała i poprawia profil lipidowy.

Coraz więcej przesłanek opartych na badaniach klinicznych, m.in. opublikowanym w lipcu 2008 r. badaniu DIRECT wskazuje, że stosowanie diet ubogowęglowodanowych z kompensacyjnie większą zawartością białka i tłuszczów nienasyconych oraz diety śródziemnomorskiej sprzyja zarówno lepszej redukcji masy ciała, jak i poprawia profil lipidowy w porównaniu z dietami ubogotłuszczowymi. Nie bez znaczenia jest też fakt, że diety te są znacznie smaczniejsze od diet bogatowęglowodanowych lub monoproduktowych, a tym samym są chętniej stosowane i przestrzegane.

Rodzaje diet w zależności od zawartości poszczególnych substancji odżywczych

Diety ubogowęglowodanowe. W dietach ubogowęglowodanowych, do których należy m.in. dieta Atkinsa, dieta Kwaśniewskiego, dieta Mayo Clinic (nie mająca jednak nic wspólnego z Kliniką Mayo z Rochester) czy elementy diety South Beach – podaż węglowodanów wynosi poniżej 60 g (a nawet 20 g) na dobę. Ich twórcy argumentują wzrost masy ciała zbyt dużą ilością spożywanych węglowodanów (co po części jest prawdą). Węglowodany zostały zastąpione produktami tłuszczowymi (zawierającymi tłuszcze nasycone i nienasycone). Metabolizm tłuszczów skutkuje wytwarzaniem związków ketonowych, które są źródłem energii dla ośrodkowego układu nerwowego, mięśnia sercowego i mięśni szkieletowych. Ketonemia hamuje również łaknienie, jednak prowadząc do kwasicy ketonowej wpływa negatywnie na organizm. Dieta ta obrazuje również iluzję kaloryczności posiłków, gdyż paradoksalnie posiada olbrzymi ładunek energetyczny (1 g tłuszczu jest źródłem 9 kcal, dla porównania z 1 g węglowodanów uzyskuje się ok. 4 kcal), a mimo to dochodzi do spadku masy ciała. Tzw. kaloryczność produktów przedstawia jedynie wartość energetyczną produktów, natomiast nie pokazuje, w jaki sposób energia ta jest wykorzystywana przez organizm.

Diety niskotłuszczowe. W dietach niskotłuszczowych zostały wyeliminowane produkty o największym potencjale energetycznym, czyli tłuszcze (np. dieta Ornisha). Stosując powyższe diety można uzyskać spadek masy ciała średnio ok. 11 kg w ciągu 1 roku, jednak w randomizowanych badaniach klinicznych wykazano, że spadek ten utrzymuje się maksymalnie przez 4 do 6 miesięcy od wdrożonej diety, ale nie dłużej niż jeden rok. Co więcej, ze względu na rygorystyczny skład oraz walory smakowe diety te w dłuższym okresie czasu przestają być akceptowane przez stosujące je osoby.

Diety restrykcyjne. Do diet restrykcyjnych zalicza się zarówno dietę VLCD (Very Low Calorie Diet), dostarczającą < 800 kcal/dobę (np. dieta Cambridge), jak i dietę LCD (Low Calorie Diet), dostarczającą 1000–1500 kcal/dobę (np. dieta Kopenhaska, dieta 13-dniowa). Diety VLCD, bazując na kaloryczności produktów, opierają się na specjalnie przygotowanych mieszankach dostarczających ok. 70–100 g białka, 80 g węglowodanów i 15 g tłuszczów na dobę wraz z pełnym dobowym zapotrzebowaniem związków mineralnych i witamin. Dieta taka może być przeprowadzona wyłącznie w ośrodku specjalistycznym pod stałym nadzorem lekarskim, gdyż prowadzona w sposób niewłaściwy jest szkodliwa.
Diety LCD są stosowane w warunkach ambulatoryjnych, jednak wiedza na ich temat często czerpana jest z niespecjalistycznych portali internetowych i czasopism. Dlatego w większości przypadków diety te opierają się na głodzeniu, a po ich zakończeniu powrót do poprzednich nawyków żywieniowych skutkuje wzrostem masy ciała (tzw. efekt yo-yo).

Suplementy diety

Ze względu na rosnące zainteresowanie suplementami diety redukującymi masę ciała, co roku na rynku pojawiają się dziesiątki nowych preparatów oferowanych w sprzedaży odręcznej OTC. Spośród najbardziej popularnych należy wymienić:

CLA – (conjugated linoleic acid) – to termin ogólnie opisujący izomery sprzężonych dienów kwasu linolowego, z których izomery: trans-12 i cis-10 uważa się za czynniki redukujące tkankę tłuszczową i zwiększające masę mięśniową, co zaobserwowano na modelach zwierzęcych. Sprzężenie kwasu linolowego pochodzącego najczęściej z ziaren słonecznika uzyskuje się na drodze chemicznej lub mikrobiologicznej. W postaci naturalnej CLA (czyli bio-CLA) zawarte jest w mięsie przeżuwaczy (szczególnie wołowinie) i nabiale. Izomery CLA trans-10 i cis-12 zmniejszają ilość tkanki tłuszczowej poprzez hamowanie m.in. lipazy lipoproteinowej oraz zwiększenie aktywności palmitylotransferazy karnityny. Dotychczas przeprowadzone nieliczne badania kliniczne wśród ludzi nie wykazały istotnego wpływu CLA na redukcję masy ciała. Ponadto, mając na uwadze wyraźny wpływ CLA na gospodarkę węglowodanowo-tłuszczową należy zachować ostrożność przy stosowaniu CLA szczególnie u osób otyłych ze współistniejącą cukrzycą lub zespołem metabolicznym.

Chitosan – to pozbawiony części grup acetylowych polimer N-acetyloglukozaminy, będący składową polisacharydu osłonek chitynowych skorupiaków morskich, w tym krewetek. Ze względu na swoje właściwości wiązania ujemnie naładowanych lipidów w przewodzie pokarmowym uważany jest za potencjalny inhibitor wchłaniania tłuszczów i cholesterolu w jelicie. Z 15 przeprowadzonych badań klinicznych chitosan versus placebo trwających od 4 do 24 tygodni, z udziałem ponad 1200 ochotników wynika, że wpływ chitosanu na redukcję masy ciała jest minimalny i nieistotny klinicznie.

Ekstrakt z zielonej herbaty – zawiera związki polifenolowe – katechiny oraz alkaloidy purynowe – głównie kofeinę. Katechiny (w tym najsilniej działająca epigallokatechina) nasilają termogenezę oraz oksydację kwasów tłuszczowych, zwiększając tym samym lipolizę tkanki tłuszczowej. Katechiny ograniczając ilość wolnych rodników tlenowych mogą przyczyniać się do zahamowania rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Wśród wielu zalet picia zielonej herbaty wymienia się również redukcję masy ciała, jednak dotyczy to w większości obserwacji niż wiarygodnych badań klinicznych.

Chrom – jest jednym z podstawowych pierwiastków śladowych niezbędnych m.in. do prawidłowego działania insuliny. Opisywano wpływ stosowania chromu na redukcję tkanki tłuszczowej oraz przyrost masy mięśniowej. W postaci biologicznej chrom związany jest z kwasem pikolinowym będącym pochodną przemian tryptofanu. Spośród kilku przeprowadzonych badań klinicznych wynika, że stosowanie pikolinianu chromu w porównaniu z placebo jedynie w niewielkim stopniu zredukowało masę ciała (średnio
o 1,1 kg w ciągu 6–14 tygodni obserwacji), a znacznie lepszy efekt uzyskano stosując wyłącznie diety z ograniczoną podażą energii.

L-karnityna – to hydrofilna amina czwartorzędowa będąca kluczowym kofaktorem transportu długołańcuchowych kwasów tłuszczowych do wnętrza mitochondrium celem uzyskania z nich energii w procesie ß-oksydacji. W badaniach wykazano, że suplementacja L-karnityną może zmniejszyć stężenie triglicerydów w surowicy krwi oraz wzmaga efekt lipolityczny tkanki tłuszczowej, natomiast brak jest nadal jednoznacznych danych pokazujących jej bezpośredni wpływ na redukcję masy ciała.

Ekstrakt z garcynii kambodżańskiej (Garcinia cambogia) – małego owocu pochodzącego z Azji, który zawiera kwas hydroksycytrynowy. Kwas hydroksycytrynowy kompetycyjnie zastępuje kwas cytrynowy w szlaku metabolicznym, przez co potencjalnie może hamować syntezę kwasów tłuszczowych de novo. Dodatkowo związek ten może nasilać syntezę L-karnityny i tym samym zwiększać proces utleniania kwasów tłuszczowych w mitochondrium. Przeprowadzone nieliczne badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą nie wykazały, aby spadek masy ciała w grupie osób stosujących ekstrakt G. cambogia był większy niż w grupie placebo.

HMB – ß-hydroksy-ß-metylomaślan – powstający w metabolizmie leucyny krótkołańcuchowy kwas tłuszczowy uważany jest za związek antykataboliczny hamujący rozpad białek. HMB jest jednym z głównych składników diet opracowanych dla osób trenujących wzrost masy mięśniowej. Uważa się, że stosowanie HMB mogłoby nasilać oksydację kwasów tłuszczowych, jednak brak jest badań klinicznych potwierdzających tę hipotezę. Dotychczas przeprowadzone nierandomizowane badania obserwacyjne pokazały częściowy spadek masy tkanki tłuszczowej przy stosowaniu HMB, ale równolegle osoby te realizowały program ćwiczeń fizycznych 2–3 razy w tygodniu. Badanie z podwójnie ślepą próbą przeprowadzone wśród zawodników amerykańskiego futbolu nie potwierdziło wpływu stosowania HMB w dawce 3g/dzień na wzrost masy mięśniowej. Dlatego wpływ HMB na wzrost masy mięśniowej jest nadal dyskusyjny.

Tauryna – kwas 2-aminoetanosulfonowy – to aminokwas będący produktem metabolizmu cysteiny, w niewielkiej ilości wytwarzany m.in. przez wątrobę i tkankę mózgową, w większości dostarczany do organizmu z posiłkami (mięso i podroby) oraz w postaci napojów energetyzujących. Tauryna (podobnie jak kreatyna) zwiększa uwodnienie komórek mięśniowych, przez co redukuje zmęczenie mięśniowe. Poprzez wpływ na OUN jako agonista receptorów GABAergicznych, znosi znużenie psychiczne (przez co poprawia koncentrację). W pojedynczych badaniach stwierdzono, że suplementacja tauryną zmniejsza niealkoholowe stłuszczenie wątroby, a w modelu zwierzęcym zmniejszała również masę ciała. Brak jest natomiast jednoznacznych danych wskazujących na jej udział w redukcji masy ciała u ludzi.

Glukomannan – rozpuszczalny w wodzie błonnik roślinny uzyskiwany z korzenia rośliny (Amorphophallus konjac), budową chemiczną zbliżony do galaktomannanu wchodzącego w skład gumy guar, zawiera łańcuchy polisacharydowe zbudowane z glukozy i mannozy. Glukomannan ma udowodnione działanie w leczeniu zaparć, ponadto jako substancja hamująca wchłanianie węglowodanów i tłuszczów z przewodu pokarmowego, może wywierać pozytywny wpływ na wyrównanie metaboliczne cukrzycy typu 2. oraz obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy. Poprzez spowalnianie opróżniania żołądka oraz zwiększanie poczucia sytości pojedyncze badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą częściowo potwierdziły pozytywny wpływ glukomannanu na redukcję masy ciała.

Guma guar – hydrofilny polisacharyd uzyskiwany z fasoli indyjskiej Cyamopsis tetragonolobus. Środek ten oznaczony w przemyśle spożywczym symbolem E412 stosowany jest jako zagęszczacz m.in. w produktach z obniżoną zawartością tłuszczu (np. jogurty typu light). Metaanaliza przeprowadzonych kilkunastu badań klinicznych nie potwierdza istotnego wpływu stosowania gumy guar na redukcję masy ciała.

Yerba maté – napój przyrządzany z suszonych liści ostrokrzewu paragwajskiego, zawiera duże ilości kofeiny, która nasilając termogenezę mogłaby przyczynić się do spadku masy ciała. Brak jest dowodów, aby napar z ostrokrzewu paragwajskiego był skuteczny w leczeniu otyłości, natomiast kilka badań przeprowadzonych wśród populacji Ameryki Południowej wykazało istotną zależność między spożyciem tradycyjnie przyrządzanego napoju a wzrostem zachorowalności m.in. na raka przełyku i pęcherza moczowego (co prawdopodobnie wynika z zawartości w naparze wielopierścieniowych węglowodorów aromatycznych).

Johimbina – alkaloid z kory afrykańskiego drzewa Pausinystalia yohimbe, dostępny na rynku w postaci chlorowodorku johimbiny, jest m.in. agonistą receptora a2. Właściwości johimbiny są wykorzystywane do leczenia zaburzeń potencji (USA), ponadto ze względu na działanie ośrodkowe bywa stosowana jako afrodyzjak. Bardzo nieliczne badania z użyciem johimbiny nie wykazały jej wpływu na redukcje masy ciała, natomiast stosowanie jej w nadmiernych ilościach może wywołać wszystkie niepożądane efekty wynikające z pobudzenia układu adrenergicznego.

Powyższe informacje pokazują, że stosowanie suplementów diety w redukcji masy ciała w większości przypadków nie ma twardych dowodów klinicznych, a efekt, który osiągnięto przy stosowaniu części z nich mógł zależeć od równoległego wprowadzenia odpowiednich zaleceń dietetycznych, obniżenia energetyczności spożywanych posiłków oraz wdrożenia ćwiczeń fizycznych. Dodatkowo należy mieć na uwadze szereg działań ubocznych wynikających z przyjmowania suplementów diety w niekontrolowanych ilościach i dawkach.

Farmakologiczne leczenie otyłości

1. Leki zarejestrowane do leczenia otyłości.

Farmakologiczne leczenie otyłości powinno być elementem uzupełniającym zalecenia dietetyczne. Leki przeciwotyłościowe dzielą się na leki działające ośrodkowo oraz na leki hamujące wchłanianie poszczególnych związków odżywczych w przewodzie pokarmowym. Zgodnie z wytycznymi Europejskiej Agencji ds. Leków (EMEA), optymalny lek leczący otyłość to taki, z pomocą którego można uzyskać przynajmniej 10-proc. spadek wyjściowej masy ciała w ciągu 12 miesięcy leczenia. Na polskim rynku dostępne są obecnie 2 leki zarejestrowane do leczenia otyłości (sibutramina i orlistat). Sibutramina (Meridia®, Lindaxa®, Zelixa®, Afibron®) – to lek działający ośrodkowo, o właściwościach przeciwdepresyjnych; hamując wychwyt zwrotny noradrenaliny, serotoniny i dopaminy hamuje łaknienie i zwiększa poposiłkowe uczucie sytości. Dodatkowo zwiększa wydatek energetyczny, prawdopodobnie poprzez nasilanie termogenezy, co sprzyja redukcji tkanki tłuszczowej. Badania kliniczne pokazały, że u osób stosujących sibutraminę spadek masy ciała był o 5% większy niż u osób z grupy placebo. Co więcej, stosowanie sibutraminy wraz z wdrożonym programem zmiany stylu życia i ćwiczeń fizycznych skutkowało w okresie 12 miesięcy większym spadkiem masy ciała (średnio o 12,1 kg) niż u osób stosujących tylko sibutraminę (średni spadek o 5 kg) lub tylko wykonujących ćwiczenia fizyczne (średnio 6,7 kg). Korzyści ze stosowania sibutraminy wynikają również z obniżenia stężenia triglicerydów i cholesterolu VLDL, co pokazało badanie STORM, oraz z pozytywnego wpływu na obniżenie wartości ciśnienia tętniczego (co pokazało badanie HOS oraz wstępne wyniki badania SCOUT). Opisywana tachykardia i wzrost ciśnienia tętniczego, jako jedne z powszechnych działań ubocznych stosowania sibutraminy, mogą wynikać ze zwiększonej aktywacji układu adrenergicznego wywołanej przez ten lek. Przy terapii nadciśnienia tętniczego w połączeniu ze stosowaniem sibutraminy preferuje się leki z grupy ACEI i blokerów kanałów wapniowych, a nie beta-blokery i diuretyki.

Orlistat (Xenical®) – lek działający obwodowo, hamuje lipazy żołądkowo-jelitowe, a zatem także hydrolizę triglicerydów do kwasów tłuszczowych i monoglicerydów. Zahamowanie lipaz powoduje upośledzenie wchłaniania spożytych tłuszczów, które są wydalane ze stolcem. Wynikają z tego głównie działania niepożądane leku, jakimi są biegunki tłuszczowe. W przeprowadzonym 4-letnim badaniu XENDOS (Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects) stosowanie orlistatu istotnie obniżyło zapadalność na cukrzycę typu 2. w porównaniu z grupą placebo. Redukcja masy ciała była średnio o 2,7 kg większa niż w grupie kontrolnej, doszło również do obniżenia ciśnienia tętniczego, spadku cholesterolu całkowitego i LDL, a wzrostu cholesterolu HDL, co się potwierdziło również w innych badaniach. Ze względu na swoje działanie orlistat jest pomocny w redukcji masy ciała u osób spożywających dietę bogatotłuszczową. Zahamowanie wchłaniania tłuszczów może się wiązać z koniecznością suplementacji witamin lipofilnych przy długotrwałym stosowaniu leku. Lek wykazuje się względnym bezpieczeństwem stosowania i dlatego od 2007 r. został przez FDA dopuszczony do sprzedaży odręcznej (OTC).

Rimonabant (Accomplia®) – lek działający ośrodkowo i obwodowo, będący selektywnym blokerem receptora kannabinoidowego CB1. Receptory CB1 układu endokannabinoidowego są zlokalizowane zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym, jak i tkance tłuszczowej oraz hepatocytach, natomiast receptory CB2 – w komórkach układu immunologicznego. Zarówno kannabinoidy egzogenne (D 9-THC), jak i endogenne (anandamid i 2-arachidonyloglicerol) stymulują łaknienie poprzez receptor CB1 oraz wpływają na motorykę przewodu pokarmowego oraz aktywność adipocytów tkanki tłuszczowej. W badaniu RIO blokada CB1 rimonabantem istotnie zredukowała masę ciała w porównaniu z placebo, ale wpłynęła również na spadek ciśnienia tętniczego i CRP, poprawiła profil glikemii u chorych z cukrzycą typu 2. oraz profil lipidowy. Z kolei zachęcające wyniki badania SERENADE wykazały spadek hemoglobiny glikowanej HbA1c u pacjentów z rozpoznaną cukrzycą typu 2. leczonych zachowawczo. Niestety, jednym z głównych objawów niepożądanych wywoływanych przez rimonabant są obserwowane ciężkie epizody depresyjne, co wykluczyło możliwość rejestracji tego leku przez FDA w Stanach Zjednoczonych. Prawie dwukrotny wzrost epizodów depresyjnych podczas stosowania rimonabantu został również potwierdzony przez EMEA, co spowodowało wydanie w  styczniu 2009 r. decyzji o wycofaniu ze sprzedaży leku w obszarze Unii Europejskiej.

Fentermina (m.in. Adipex-P®) – izomer metamfetaminy, nasilający wyrzut norepineryny i dopaminy w połączeniach synaptycznych ośrodkowego układu nerwowego. Skutkuje to hamującym działaniem na ośrodek łaknienia i nasileniem poczucia sytości. Pojedyncze badania kliniczne pokazały, że krótkoterminowe stosowanie fenterminy w dawce 15–30 mg w połączeniu ze zmianą nawyków żywieniowych spowodowało średni spadek masy ciała o 3,6 kg w porównaniu z grupą placebo. Terapia 36-tygodniowa nie przyniosła większych efektów w redukcji masy ciała, natomiast nasilała objawy niepożądane zarówno ze strony układu sercowo-naczyniowego (m.in. nadciśnienie tętnicze, tachykardia), jak i ze strony ośrodkowego układu nerwowego (m.in. pobudzenie psychoruchowe i bezsenność), co było powodem przerwania leczenia.

Dietylopropion (amfepranon, Tenuate®) – o podobnym działaniu do fenterminy; w krótkotrwałym badaniu klinicznym; stosowany w dawce 75 mg w połączeniu ze zmianą nawyków żywieniowych, skutkował redukcją masy ciała średnio o 3 kg, co było wartością na granicy znamienności statystycznej w porównaniu z grupą kontrolną. Brak natomiast obserwacji długoterminowych w stosowaniu tego leku. Zazwyczaj leki te, ze względu na budowę chemiczną zbliżoną do amfetaminy, nie mogą być stosowane dłużej niż maksymalnie do 8 tygodni. Dłuższe stosowanie skutkuje nasileniem objawów niepożądanych, które przewyższają potencjalne korzyści, jakie mógłby dać spadek masy ciała, dlatego EMEA w 1999 r. wycofała rekomendacje dotyczące wszelkich leków zawierających jako substancję czynną fenterminę i amfepranon.

2. Leki nasilające termogenezę.

Efedryna – nasila termogenezę poprzez aktywację układu adrenergicznego w sposób bezpośredni, aktywując m.in. receptor ß3 zlokalizowany głównie w adipocytach oraz pośrednio nasilając uwalnianie amin katecholowych w OUN. Efekt termogenetyczny wywołany przez kofeinę prawdopodobnie związany jest z biorącymi udział w przemianach biochemicznych kwasem mlekowym i triglicerydami. W przeprowadzonych badaniach z użyciem obu substancji stwierdzono w okresie 24-tygodniowej obserwacji spadek masy ciała średnio o 3,4 kg w porównaniu do grupy kontrolnej. Ze względu na liczne objawy niepożądane, wynikające ze stosowania efedryny, które są zbliżone do wywoływanych przez pochodne metamfetaminy, lek ten nie jest stosowany w leczeniu otyłości. Na rynku suplementów diety dostępne są preparaty ziołowe zawierające alkaloidy roślinne efedryny i pseudoefedryny (Ephedra sinica, „Ma Huang”) oraz kofeiny (ziarna kawowca, guarana), jednak ich efekt leczniczy nie jest udokumentowany.

3. Leki przeciwpadaczkowe.

Topiramat (m.in. Topamax®, Epiramat®) to lek o złożonym działaniu w obrębie OUN (wpływa m.in. na kanały sodowe i układ GABA-ergiczny) oraz zonisamid (Zonegran®), blokujący m.in. kanały sodowe i wapniowe w obrębie OUN. Redukcja masy ciała wywołana przez te leki została zaobserwowana jako efekt uboczny leczenia przeciwpadaczkowego. W przeprowadzonych randomizowanych badaniach klinicznych ukierunkowanych na otyłość stwierdzono, że 40-tygodniowe leczenie topiramatem w dawkach 64–384 mg spowodowało spadek masy ciała od 4,8% do 6,3% w porównaniu z grupą placebo. Z kolei w innym badaniu leczenie zonisamidem w dawce 400–600 mg w okresie 16 i 32 tygodni spowodowało redukcję masy ciała analogicznie o 5,9 i 9,2 kg. Ze względu na dość dobrą tolerancję, prowadzone są dalsze badania kliniczne w celu możliwości rejestracji tych leków w terapii otyłości.

4. Leki przeciwcukrzycowe.

Metformina, należąca do grupy pochodnych biguanidu, stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2., może być przydatna w terapii otyłości. Jej działanie polega na hamowaniu glukoneogenezy w wątrobie i uwrażliwianiu tkanek na działanie insuliny. Metaanaliza dotychczasowych badań klinicznych z użyciem metforminy nie może potwierdzić, aby stosowanie metforminy u osób bez cukrzycy typu 2. i zespołu policystycznych jajników znacząco redukowało masę ciała w porównaniu z grupą kontrolną. Zastosowanie tego leku wymaga dalszych randomizowanych badań.

Eksenatyd (Byetta®) – jest podawanym podskórnie analogiem GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu 1), będącym składową osi inkretynowej, której pobudzenie stymuluje wydzielanie insuliny w odpowiedzi na spożyty posiłek. Przeprowadzone badania wykazały, że leczenie eksenatydem chorych z cukrzycą typu 2., oprócz znamiennego obniżenia stężenia hemoglobiny glikowanej HbA1c, zmniejszyło łaknienie oraz zredukowało masę ciała mimo niestosowania zaleceń dietetycznych. Obecnie trwają badania nad eksenatydem o przedłużonym działaniu oraz nad formą donosową, jak również nad wpływem leku na redukcję masy ciała u osób otyłych bez cukrzycy.

Pramlintyd (Symlin®) to analog amyliny, hormonu wydzielanego przez wyspy b trzustki. Amylina zmniejsza glikemię poposiłkową poprzez hamowanie opróżniania żołądka oraz hamuje wydzielanie glukagonu. Badania kliniczne wykazały, że stosowanie pramlintydu u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie tylko zmniejszyło stężenie hemoglobiny glikowanej HbA1c, ale również zredukowało masę ciała, podobnie jak to miało miejsce przy stosowaniu eksenatydu.

Metreleptyna jest analogiem ludzkiej leptyny – neurohormonu wytwarzanego przez adipocyty, który hamując podwzgórzowe wydzielanie neuropeptydu Y, hamuje łaknienie i nasila termogenezę w tkance tłuszczowej. Mając na uwadze synergistyczne działanie pramlintydu i metreleptyny, przeprowadzono badanie wśród osób otyłych, u których 24-tygodniowe leczenie kombinowane oboma preparatami spowodowało stały spadek masy ciała średnio o 12,7% w porównaniu z grupą kontrolną.

5. Leki eksperymentalne.

Obecnie prowadzone są liczne badania na różnych grupach leków, które mogą mieć potencjalnie korzystny wpływ na redukcję masy ciała. Do tych grup zaliczają się:

• Selektywni agoniści receptorów serotoninowych 5HT2c – lorkaseryna, która w przeciwieństwie do deksfenfluraminy i fenfluraminy nie pobudza receptora 5-T2B. Te dwa ostatnie leki zostały całkowicie wycofane ze względu na swój toksyczny wpływ na zastawki mięśnia sercowego.
  
• Selektywni agoniści receptora adrenergicznego ß3, nasilający termogenezę i lipolizę. Niektóre suplementy diety, przeznaczone szczególnie dla osób stosujących ćwiczenia siłowe, zawierają substancje pobudzające receptory ß3, do których należy m.in. synefryna. Synefryna jest alkaloidem roślinnym owocu gorzkiej pomarańczy (Citrus aurantium) i wywołuje efekt podobny do efedryny. Jednak stała stymulacja receptorów ß3 wiąże się z ich tzw. regulacją w dół, zmniejsza się ich ilość na powierzchni adipocytów, co z kolei powoduje zniesienie efektu termogenezy.
  
• Cetilistat – inhibitor lipaz żołądkowo-jelitowych, kolejna generacja orlistatu.
  
• Inhibitory neuropeptydów i hormonów odpowiadających za zwiększone łaknienie – neuropepty Y, grelina, peptyd YY3-36, cholecystokinina.

Pomimo wielu dedykowanych diet oraz preparatów wpływających na redukcję masy ciała, najlepszy efekt uzyskiwany jest poprzez zmianę nawyków żywieniowych, a leczenie farmakologiczne wydaje się tylko elementem uzupełniającym.


Piśmiennictwo:
1. www.who.int
2. www.scope-online.org
3. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. World Health Organ Tech Rep Ser 2000; 894:i-xii, 1–253.
4. Serdula M.K., Khan L.K., Dietz W.H. Weight loss counseling revisited. JAMA. 2003; 289(14):1747-50.
5. Esposito K., Marfella R., Ciotola M., et al. Effect of a Mediterranean-style diet on endothelial dysfunction and markers of vascular inflammation in the metabolic syndrome: a randomized trial. JAMA 2004;292:1440–6.
6. Orchard T.J., Tempros M., Goldberg R., et al. Diabetes Prevention Program Research Group. The effect of metformin and intensive lifestyle intervention on the metabolic syndrome: the Diabetes Prevention Program randomized trial. Ann Intern Med 2005;142:611–9.
7. Noakes M., Keogh J.B., Foster P.R., Clifton P.M. Effect of an energy-restricted, high-protein, low-fat diet relative to a conventional high-carbohydrate, low-fat diet on weight loss, body composition, nutritional status, and markers of cardiovascular health in obese women. Am J Clin Nutr. 2005 ;81(6):1298-306.
8. Shai I., Schwarzfuchs D. et al. Weight loss with a low-carbohydrate, Mediterranean, or low-fat diet. Dietary Intervention Randomized Controlled Trial (DIRECT) Group. N. Engl J. Med. 2008; 359(3):229-41.

Najpopularniejsze artykuły