Leczenie przewlekłych zapaleń wątroby o etiologii HBV i HCV - stan obecny i perspektywy

Waldemar Halota

W ciągu lat zmieniały się strategie leczenia przewlekłych zapaleń wątroby. Większość dawnych leków została definitywnie zarzucona (kurantyl, katergen, izoprynozyna, lewamizol itd.), niektóre wcześniej stosowane wracają, jak np. TFX w postaci tymozyny. W przypadku zakażenia typu C stosowano amantadynę, rymantadynę, przeciwutleniacze i leki dostarczające grup sulfhydrylowych (witamina E i N-acetylocysteina). Analizowano wpływ leków przeciwzapalnych i innych.

Interferon-alfa, od wielu lat stosowany w leczeniu przewlekłych zapaleń wątroby o etiologii HBV i HCV, także traci na znaczeniu. Jego pozycja jest zagrożona ze względu na coraz większą liczbę nowych leków o potwierdzonym działaniu wiruso-statycznym w stosunku do wirusów hepatotropowych.

Przesłanką do leczenia interferonem było wykrycie niskich stężeń tej cytokiny u osób z przewlekłymi zapaleniami wątroby, a także – przy braku leków etiotropowych – atrakcyjna idea zwalczania zakażenia poprzez mobilizację naturalnych mechanizmów immunologicznych. Ponad 20-letnia kariera leku zwalnia z konieczności przedstawiania jego charakterystyki. Najogólniej mówiąc, interferon zwiększa ekspresję białek wirusowych i HLA klasy I na hepatocytach, aktywuje syntetazę oligoadenylową oraz prowadzi do wzrostu stężenia TNF.

Problem w tym, iż wyniki leczenia interferonem przewlekłych zapaleń wątroby są mało zadowalające, niezależnie od tego, że efektywność terapii jest uwarunkowana wieloma czynnikami, między innymi dawką i okresem leczenia, wiekiem chorego i czasem trwania zakażenia, aktywnością biochemiczną choroby i stężeniem wiremii, zaawansowaniem morfologicznym, genotypem, mutacjami itd. Nieobojętne dla tych ocen były różnice przyjmowanych przez badaczy kryteriów skuteczności wyleczeń. Nie ma jednak wątpliwości, że najbardziej pożądanym efektem terapii jest stały zanik wykładników replikacji wirusów, co jest warunkiem pełnego wyzdrowienia. Nie wydaje się, aby zdarzało się to częściej niż raz na 5–10 przypadków, częściej w zakażeniach HBV oraz w zakażeniach genotypem innym niż 1b HCV.

Do podobnych wniosków prowadzą obserwacje dotyczące zastosowania interferonu-alfa w przypadkach współistniejących zakażeń HDV. Działanie leku było przemijające, mimo stosowania wyższych dawek. Żeby jednak zachować bezstronność, nie można zapominać o tym, iż interferon nawet w przypadkach, w których nie dochodzi do ustępowania biochemicznych i wirusologicznych wykładników choroby, wywiera korzystne działanie na morfologię wątroby. Wykazano ponadto, że osoby, u których po okresie co najmniej 6-miesięcznego zacisza biochemicznego podczas interferonoterapii dochodziło do powrotu aktywności aminotransferazy alaninowej do wartości sprzed leczenia, są zagrożone ryzykiem rozwoju raka pierwotnego wątroby w stopniu identycznym jak osoby z pełną odpowiedzią na leczenie.

Najczęściej stosowanymi kryteriami włączenia do leczenia interferonem-alfa jest obecność wykładników serologicznych i wirusologicznych, aktywności biochemicznej choroby oraz włóknienia w wątrobie. Nie ma wątpliwości, że ten ostatni warunek stoi w sprzeczności z tym, co napisano wcześniej o wpływie czasu zakażenia na efektywność terapii. Można przyjąć, iż im szybciej włączy się leczenie, tym lepsze będą jego efekty. Pośrednim potwierdzeniem takiego poglądu jest fakt uzyskiwania dobrych wyników leczenia interferonem ostrych wirusowych zapaleń wątroby typu C; u leczonych nim 4-krotnie częściej niż u nie leczonych obserwowano ustąpienie wiremii. Z drugiej strony, nie sposób przewidzieć ustąpienia zakażenia, wskutek czego większość osób krótko zakażonych leczona byłaby niepotrzebnie.

Ograniczona skuteczność interferonu w leczeniu przewlekłych zapaleń wątroby skłania do poszukiwań innych leków. Zainteresowanie badaczy skoncentrowane jest między innymi na pochodnych nukleozydów. Należące do nich inhibitory odwrotnej transkryptazy i proteazy to leki powszechnie stosowane w leczeniu zakażenia HIV. W przypadku zakażenia wirusem typu C trwają prace nad wykorzystaniem inhibitorów proteazy serynowej NS3, helikazy i polimerazy RNA, RNA-zależnej.

Niewykluczone, iż zakażeni wirusami hepatotropowymi będą w przyszłości poddawani leczeniu zgodnie z wielolekowymi schematami terapeutycznymi, podobnie jak to się dzieje w HIV. Trzeba jednak pamiętać, że uzyskana w ten sposób potencjalizacja działania antywirusowego może pociągać za sobą kumulację działań niepożądanych.

Do nowych nadziei terapeutycznych należą metody terapii genowej, których celem jest zablokowanie ekspresji genów w celu obniżenia lub zahamowania replikacji wirusa.

W tej grupie terapeutyków uwagę koncentruje się na antysensownych oligodezoksynukleotydach, konstruktorach DNA, rybosomach, RNA drożdży (hamowanie translacji wewnątrz rybosomów, blokowanie miejsc wejścia) oraz aptamerach RNA. Dużo oczekiwań budzi – nie tylko hipotetyczna – możliwość blokowania swoistych receptorów komórkowych. W przypadku HCV trwają próby z blokowaniem receptora CD81.

Nie traci na aktualności wspomniana wyżej metoda oddziaływania na wiremię poprzez stymulację naturalnych mechanizmów odpornościowych (szczepionki DNA, peptydowe i białkowe) oraz immunoterapię przystosowawczą.

W trakcie badań znajdują się propozycje terapeutyczne obejmujące inne interferony (beta, gamma), interleukinę 12 czy TNF-alfa, które bądź hamują replikację wirusa, bądź stymulują limfocyty T do niszczenia zakażonych komórek.

Oczekuje się, iż coraz lepsza znajomość patomechanizmów omawianych zakażeń oraz istoty mechanizmów immunologicznych przybliża nas do bardziej skutecznych metod terapii. W pewnym uproszczeniu można przyjąć, iż zarówno korzystne ustąpienie zakażenia, jak i wynik terapii są wypadkową między dynamiką wiremii a zdolnością „oczyszczania”. Wskazuje się, że średnia wiremia HCV w surowicy wynosi około 107. Okres półtrwania wirusa HCV szacuje się na kilka godzin.

Okres półtrwania HBV w surowicy osoby zakażonej wynosi około 24 godzin. Dzienna produkcja wynosi około 1011 cząstek wirusa, natomiast dzienny ładunek (load) około 2 razy 1011. Okres połowicznego przeżycia hepatocytów zakażonych HBV wynosi od 10 do 100 dni. Szacuje się, że w ciągu doby ubywa ich od 1 do 7%. Na podstawie tych danych sformułowano pogląd, że nie można doprowadzić do eradykacji wiremii przed upływem rocznego leczenia. Szanse wyleczenia daje terapia trwająca od roku do 5 lat.

Spośród leków wymienionych w tabeli na str. 26 wszystkie z wyjątkiem rybawiryny wykazują zdolność hamowania replikacji wirusów Hepadna. Najczęściej prowadzi się badania na wirusach HBV, WHV i DHBV. Problemem jest duża toksyczność niektórych leków z tej grupy. Z tego powodu nie znalazła się w tej tabeli fialurydyna (D-FIAU), lek, który do niedawna kandydował do omawianej terapii.

Acyklowir, którego skuteczność terapeutyczna w stosunku do HBV została potwierdzona, stwarza przy podaniu dożylnym ryzyko wytrącania się w kanalikach nerkowych. Niewykluczone, że pozostanie on wyłącznie w postaci doustnej do leczenia przewlekłych zakażeń HBV o lżejszym przebiegu. Należy przyjąć, że większość analogów nukleozydów będzie stwarzać podobne problemy. Są w tej grupie jednak bardzo obiecujące leki. Należy do nich oznaczona symbolem BMS 200475 (cyklopentyloguanozyna) pochodna guanozyny o potencjale terapeutycznym 40-krotnie wyższym od lamiwudyny i dobrym profilu toksyczności. Podobne, dobre opinie na temat toksyczności uzyskały adefowir, ETC, F-FddC, L-FMAU i lobukawir. Badania dotyczące łączenia interferonu z lamiwudyną lub famcyklowirem trwają, aczkolwiek dotychczas opublikowane wyniki nie są zachęcające.

Lekami akceptowanymi obecnie do rutynowej terapii są lamiwudyna i rybawiryna. Proponuje się monoterapię lamiwudyną przewlekłych zapaleń i marskości wątroby o etiologii HBV. Okres leczenia, jak już wspomniałem, nie powinien być krótszy niż rok. Niektórzy wskazują, iż nie powinno się przerywać leczenia przed wystąpieniem serokonwersji HBeAg/anty-HBe. Działania niepożądane tego leku w większości przypadków nie są groźne dla życia, problemem jest generowanie mutantów HBV i jest to konsekwencja stosowania zarówno lamiwudyny, jak i famcyklowiru.

Niezależnie od tych rozważań, stosowanie lamiwudyny staje się standardem w leczeniu przewlekłych zapaleń wątroby typu B.

Analogi nukleozydów interferują z naturalnymi nukleozydami, zaburzając naturalny cykl budowy cząstki wirusa. Warunkiem jej powstania jest obecność pregenomowego mRNA, białek rdzeniowych oraz HBV-DNA polimerazy, która uczestniczy w procesie odwrotnej transkrypcji. Po połączeniu z płaszczem w siateczce endoplazmatycznej, dojrzała cząstka HBV opuszcza komórkę. W procesie tym dochodzić może do produkcji mutantów, które były przedmiotem licznych, wcześniejszych opracowań.

Lamiwudyna (Zeffix-GlaxoWellcome) wykazuje aktywność przeciwwirusową w stosunku do HBV i HIV, blokując RNA-zależną DNA polimerazę (odwrotna transkryptaza). Ten inhibitor odwrotnej transkrypcji jest enantiomerem 3’tiacytydyny. Wbudowuje się on w miejsce naturalnego 5’trójfosforanu deoksycytydyny, uniemożliwiając zakończenie syntezy łańcucha DNA.

W przypadku wirusów Hepadna działanie przeciwwirusowe tego leku potwierdzono zarówno w doświadczeniach in vitro, jak in vivo.

W badaniach klinicznych wykazano, że w przebiegu 12-miesięcznego leczenia lamiwudyną w dawce 100 mg dziennie dochodzi do serokonwersji w układzie HBeAg/anty-HBeAg, normalizacji biochemicznej oraz regresji morfologicznej choroby – głównie ustąpienia wykładników zapalnych i zahamowania włóknienia. Niekiedy wspomniana serokonwersja nie występuje, co nie przesądza o nieefektywności tego leczenia. Dotyczy to również przypadków, w których w wyniku terapii doszło do powstania mutanta YMDD (zastąpienia metioniny waliną lub izoleucyną w genie polimerazy DNA).

Zaletą leku jest możliwość stosowania go na każdym etapie zaawansowania choroby, również w okresie przygotowywania do transplantacji wątroby, a również jego skuteczność w stosunku do zmutowanych wirusów.

Okres półtrwania leku w surowicy krwi wynosi kilka godzin, natomiast wewnątrz komórki równa się 17–19 godzin. W ciągu 24 godzin 70% leku podanego doustnie wydala się z moczem w postaci nie zmienionej, 5–10% tą samą drogą w postaci metabolitów. Biodostępność lamiwudyny ocenia się na 85–90%. Lek znajduje zastosowanie w leczeniu zarówno dorosłych, jak i dzieci. Może on wykazywać interakcje z innymi lekami eliminowanymi z moczem. Jest dobrze tolerowany, rzadko wywołuje objawy niepożądane. Jak wspomniano wcześniej, nie wykazano, aby łączenie lamiwudyny z interferonem zwiększało efektywność terapeutyczną.

W leczeniu przewlekłych zapaleń wątroby typu C od 1999 roku rutynowo stosuje się leczenie skojarzone interferonem i rybawiryną („konsensus paryski”). Zaleca on stosowanie interferonu alfa-2b 3 razy w tygodniu domięśniowo lub podskórnie w dawce 3MU wraz z rybawiryną w dawce 1000 mg/dobę przez 6 miesięcy. Z badań opublikowanych później wynika, iż proponowany okres leczenia jest zbyt krótki w zakażeniu genotypem 1 HCV, przy wysokich poziomach wiremii i zaawansowanym włóknieniu w wątrobie. W tych przypadkach należy go wydłużyć do co najmniej 48 tygodni, a wczesnym kryterium skuteczności terapii powinno być ustąpienie wiremii do szóstego miesiąca leczenia, a nie do trzeciego, jak sugeruje „konsensus paryski”. Nie ma jednak wątpliwości, iż najlepiej rokują przypadki, w których eliminacja wirusa następuje w pierwszych dniach lub tygodniach terapii.

Rybawiryna jest syntetycznym, rozpuszczalnym N-nukleozydem, szybko penetrującym do eukariotycznych komórek, gdzie ulega fosforylacji, wskutek czego uzyskuje aktywność antywirusową. W skojarzeniu z interferonem występuje synergia i potencjalizacja działania. Biodostępność leku szacuje się na około 45–65%. Rybawiryna wydalana jest z moczem. Mechanizm działania nie jest znany. Rozważa się hamujący wpływ na syntezę HCV–RNA, zaburzenie translacji lub hamowanie aktywności polimerazy wirusa. Lek nie nasila działań ubocznych interferonu.

Przeciwwskazaniami do leczenia interferonem są psychozy (również w wywiadzie), neutropenia i małopłytkowość, przebyte transplantacje (z wyjątkiem wątroby), choroby serca i mózgu. Lek należy stosować ostrożnie w przypadkach nie wyrównanej cukrzycy, chorób autoimmunologicznych, zwłaszcza tarczycy. Rybawiryna jest przeciwwskazana w krańcowej niewydolności nerek, niedokrwistości i hemoglobinopatiach oraz ciąży. Względnymi przeciwwskazaniami są podeszły wiek i nie wyrównana choroba nadciśnieniowa.

W zakażeniach skojarzonych HBV i HCV stosuje się schemat leczenia obowiązujący dla HCV. Wskazuje się, że terapia kombinowana (interferonem i rybawiryną) daje zachęcające wyniki u prawie połowy leczonych, co oznacza, że efektywność jej jest dwu-, trzykrotnie wyższa niż monoterapii interferonem. Lepsze wyniki uzyskuje się w przypadkach zakażenia genotypem innym niż 1, niskiej wiremii, płci żeńskiej i słabo zaznaczonego włóknienia w obrazie morfologicznym wątroby. W konsekwencji – przed kwalifikacją pacjenta do leczenia powinien być oznaczony genotyp zakażający.

Interferon-alfa w monoterapii pozostał głównie dla pacjentów nie kwalifikujących się do leczenia skojarzonego ze względu na przeciwwskazania. Coraz więcej zwolenników ma tak zwana terapia pulsacyjna w zakażeniach HCV. Leczenie rozpoczyna się wysokimi dawkami interferonu (9–10MU), podawanymi codziennie przez okres 2–4 tygodni, następnie stosuje się 3MU 3 razy w tygodniu przez 22–24 tygodnie. Podnosi to efektywność terapii do około 30%, przy czym przy zakażeniach genotypem 1b – nie więcej niż do 20%. Trwają próby łączenia takiego dawkowania interferonu-alfa z rybawiryną.

Dużym udogodnieniem dla pacjentów jest wprowadzany obecnie na rynek interferon o przedłużonym działaniu – Peginterferon alfa-2b (PEG-Intron), podawany 1 raz w tygodniu. Wskazuje się, że efektywność tego preparatu jest wyższa, co ma związek z lepszą farmakokinetyką leku. PEG-Intron jest połączeniem rekombinowanego interferonu alfa-2b z metoksypolietylenoglikolem. Eliminacja leku jest prawie 10-krotnie niższa niż interferonu alfa-2b, natomiast okres półtrwania – 7-krotnie wyższy. Wchłanianie i biodostępność są podobne.

Najpopularniejsze artykuły