SZ nr 67–76/2016z 1 września 2016 r.
Leki biologiczne i biopodobne
Renata Furman
Pod pojęciem leków biologicznych rozumie się współcześnie szereg substancji, zwykle złożonych struktur białkowych, pozyskiwanych od organizmów żywych z zastosowaniem metod biotechnologicznych. Nawet niewielkie różnice w procesie wytwarzania mogą dawać istotne zmiany w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa terapii – mówimy wtedy o leku biopodobnym.
O lekach biologicznych i biopodobnych: czym są, jaka jest ich zamienność, jakie problemy należy rozwiązać, by zapewnić pacjentom dostęp do leczenia w warunkach ograniczonych środków finansowych i w jaki sposób można to zrobić, dyskutowali w debacie „Służby Zdrowia” prof. dr hab. n. med. Piotr Fiedor z Narodowego Instytutu Leków i prof. dr hab. n. med. Brygida Kwiatkowska z Narodowego Instytutu Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji. Rozmowę prowadziła red. Renata Furman.
Ważną grupę leków biologicznych stanowią obecnie przeciwciała monoklonalne wykorzystywane w onkologii, hematologii czy reumatologii. Pierwsze przeciwciała monoklonalne odkrył César Milstein w latach 70. XX w., za co wraz z Georgesem Köhlerem otrzymał w 1984 r. Nagrodę Nobla. W krótkim czasie rozpoczęto badania z wykorzystaniem przeciwciał mono- jak i poliklonalnych jako leków. – To były jeszcze przeciwciała mniej lub bardziej chimeryczne, czyli zawierające elementy ludzkie, jak i zwierzęce. Miało to znaczenie, jeśli chodzi o odpowiedź w postaci przeciwciał neutralizujących oraz immunizację pacjenta. Jeszcze wówczas nie mówiło się o lekach biologicznych czy biopodobnych. To była nowa terapia, którą jednak dość szybko wprowadzono. Pierwsze doświadczenia miały miejsce w transplantologii, gdzie stosowano tzw. antytymo-przeciwciała w zapobieganiu i leczeniu odrzucania przeszczepów. Używano ich jako przygotowanie indukcyjne bądź uzupełniające do schematu leków immunosupresyjnych – przypomniał prof. P. Fiedor
.
Dziś wskazania do stosowania przeciwciał monoklonalnych jako leków biologicznych wykraczają daleko poza transplantologię. Stosuje się je w wielu jednostkach chorobowych, m.in. w tzw. chorobach rzadkich oraz w wielu chorobach przewlekłych, w tym onkologicznych.
Problem zamiennictwa
W miarę obejmowania wskazaniami klinicznymi nowych jednostek chorobowych pojawił się problem rosnących kosztów leczenia lekami biologicznymi. W przypadku leków niebiologicznych sposobem na ograniczenie kosztów jest zastępowanie droższych leków oryginalnych tańszymi lekami generycznymi. Czy w przypadku leków biologicznych można stosować zamiennictwo na leki biopodobne?
Odpowiedzi należy poszukać w różnicach pomiędzy lekami biologicznymi i biopodobnymi. – Polegają one na innej formie wytwarzania biotechnologicznego z udziałem organizmów żywych – tłumaczy prof. Fiedor. – Generalnie lek biologiczny jest to lek oryginalny, który, aby był dopuszczony na rynek, musi przejść pełną procedurę badań klinicznych, co powoduje, że firma ponosi olbrzymie koszty jego opracowania, zbadania i zarejestrowania w konkretnych wskazaniach klinicznych – wyjaśnia prof. Fiedor. – Lek biopodobny, wprowadzany po zakończeniu ochrony patentowej leku biologicznego, też przechodzi przez proces badań klinicznych i rejestracji, choć w tym przypadku badania mogą być wykonywane in vitro na liniach komórkowych i nie trzeba robić badań na ludziach, co obniża koszty – dodaje.
Choć lek biopodobny ma takie same lub bardzo podobne wskazania kliniczne, tak samo przechodzi proces oceny skuteczności i bezpieczeństwa, to jednak nie jest to taki sam lek. Może to być inna cząsteczka pod względem struktury i wielkości, w związku z czym skuteczność i objawy niepożądane też mogą być różne, szczególnie przy dłuższym stosowaniu. W związku z tym pojawia się problem zamiennictwa leków. – Moim zdaniem – wyjaśnia prof. B. Kwiatkowska – w przypadku leków biologicznych i biopodobnych nie ma prostego zamiennictwa leków, jak w przypadku leków oryginalnych i generycznych. Ale niestety, w przypadku leków biologicznych i biopodobnych jesteśmy ograniczeni prawnie procedurą przetargową, gdzie kryterium wyboru jest cena, tzn. trzeba wybrać lek najtańszy. Nie jestem przeciwniczką leków biopodobnych, bo w sytuacji braku w Polsce pieniędzy na leczenie biologiczne ich stosowanie może faktycznie znacząco obniżyć koszty leczenia, ale decyzję o zamianie powinien podjąć lekarz, który odpowiada za terapię – dodaje.
Problem zamiennictwa jest szczególnie trudny w sytuacji, gdy pacjent już jest leczony lekiem biologicznym. Czy zmiana terapii z leku biologicznego na biopodobny jest wówczas w ogóle dopuszczalna? – To bardzo ważny i drażliwy temat, o którym się niechętnie rozmawia – tłumaczy prof. P. Fiedor. Są dwa wskazania, które wymagają zmiany leku, o czym decyduje tylko i wyłącznie lekarz prowadzący: uczulenie na produkt leczniczy lub nietolerancja produktu. Zamiana tylko i wyłącznie ze względu na koszty, bez uwzględnienia sytuacji klinicznej pacjenta, nie powinna mieć miejsca.
Rejestry medyczne
a leki biologiczne
Różnice w skuteczności i bezpieczeństwie leków biologicznych i biopodobnych mogą się ujawnić po dłuższym okresie ich stosowania. Niestety, badania kliniczne, które trwają 2 do 3 lat i są prowadzone na ściśle wyselekcjonowanej grupie pacjentów, okazują się niewystarczające. – Dlatego tak ważne są rejestry medyczne. Dopiero dane z rejestru mówią nam jak dany lek działa w dłuższej perspektywie czasu w konkretnej populacji, a nie w wyselekcjonowanej grupie chorych w badaniach klinicznych – tłumaczy prof. B. Kwiatkowska. – Trzeba też pamiętać – dodaje prof. Fiedor – że leki biologiczne same w sobie mogą być powodem reakcji immunologicznych, które nie do końca są poznane. Właśnie to rejestry medyczne mogą też pokazać, że co prawda leczymy jedną chorobę, ale po jakimś czasie indukujemy inną, np. leczymy chorobę reumatoidalną, a indukujemy raka.
Rejestry medyczne są dziś priorytetem, aby stworzyć bezpieczny obszar decyzyjny dla lekarza, który może lek zaordynować zgodnie ze wskazaniem, ale może też poza wskazaniem w ramach tzw. off label use. Są też ważne dla firmy, która zbiera informacje o skuteczności i bezpieczeństwie swojego leku i dla płatnika, decydującego o jego refundacji. Niestety, mimo że rejestry medyczne to dobre narzędzie porządkujące podejmowanie decyzji terapeutycznych, to w Polsce rejestrów z prawdziwego zdarzenia praktycznie nie ma, lub są w bardzo ograniczonym zakresie. A powinny one obejmować nie tylko choroby rzadkie, ale w ogóle choroby przewlekłe, których leczenie stanowi znaczne obciążenie dla płatnika. Utworzenie rejestru medycznego nie jest jednak sprawą prostą i wymaga poniesienia znacznych kosztów. – Swego czasu ogromny postęp w tworzeniu rejestrów medycznych poczynili Włosi. Rząd wyasygnował ogromne środki na ich utworzenie, ale teraz są tego efekty. W Czechach środków na utworzenie i prowadzenie rejestrów zażądano od firm farmaceutycznych – wskazuje prof. Kwiatkowska. – Finansowanie pozabudżetowe rejestrów od firm odpowiedzialnych za produkt jest bardzo ważne i możliwe do wprowadzenia, gdyż są one zainteresowane danymi zawartymi w rejestrze, a dotyczącymi ich produktu leczniczego. Wówczas taki rejestr powinien być prowadzony przez jakąś jednostkę niezależną, nieprowadzącą działalności leczniczej i badawczej, by nie rodzić podejrzeń korupcyjnych na linii lekarz – firma, ale otworzyć się na współpracę z przemysłem farmaceutycznym trzeba – dodaje prof. Fiedor.
Lekarz i rekomendacje terapeutyczne
Rejestry medyczne nie rozwiązują wszystkich problemów terapii lekami biologicznymi. W celu poprawy dostępu do nich, a jednocześnie pogodzenia tego z możliwościami finansowymi państwa, konieczne są też inne zmiany. – Celem działań lekarskich powinien być zawsze pacjent i jego godność w czasie terapii musi być chroniona, a terapia powinna być dla niego dostępna. Zgodnie z wytycznym europejskimi w Polsce powinno być tak, że o wyborze terapii decyduje tylko i wyłącznie lekarz, który ponosi odpowiedzialność za jej skuteczność i bezpieczeństwo – tłumaczy prof. Fiedor. – A jak to się ma do przetargów, w których najważniejszym kryterium jest najniższa cena? Niestety nijak, choć sądzę, że jest to możliwe do uregulowania. W przypadku, gdy ustawa wskazuje nam najtańszy preparat, który nie zawsze jest najlepszym preparatem dla danego pacjenta, ważnym elementem wyboru leku powinna być udokumentowana przez lekarza rekomendacja kliniczna w konkretnym przypadku. Tak jest w krajach skandynawskich, gdzie można stosować najdroższy lek z danej grupy, ale lekarz, który podejmuje taką decyzję, musi to uzasadnić i udokumentować taką potrzebę, by koszty leczenia zostały zrefundowane przez płatnika. U nas tego nie ma. Standardy i rekomendacje terapeutyczne oraz rejestry medyczne to ważne narzędzia, porządkujące leczenie lekami biologicznymi i biopodobnymi w Polsce. – Ale może warto pomyśleć o jeszcze innych rozwiązaniach organizacyjnych – dodaje prof. Fiedor. – Być może należałoby powołać jednostki referencyjne, np. instytuty naukowo-badawcze, które przygotowywałyby niezależne rekomendacje terapeutyczne dla danej grupy schorzeń leczonych na różnych poziomach referencyjnych. Jednocześnie mogłyby prowadzić rejestry i nadzorować je.
Badania kliniczne i refundacja
W przyszłym roku wejdzie rozporządzenie PE dotyczące badań klinicznych komercyjnych i niekomercyjnych, które Polska będzie musiała stosować. Zgodnie z nim pacjent, który brał udział w badaniu klinicznym danego leku, np. leku biologicznego, i u którego okazało się, że ten lek jest szczególnie skuteczny, powinien mieć prawo do dalszego nim leczenia, ale już poza badaniem klinicznym, a więc w ramach systemu refundacji. Wprowadzenie tego prawa jest korzystne dla pacjenta, dla płatnika rodzi jednak problem braku środków. – I do tego trzeba się przygotować poprzez stosowne regulacje dotyczące badań klinicznych i refundacji leków – wskazuje prof. Fiedor. – Moim zdaniem powinno być powołane np. Centrum Badań Klinicznych, które przejęłoby na siebie nadzór nad badaniami klinicznymi. Ale bardzo ważny jest też nadzór nad jakością produktów leczniczych, a ten wciąż kuleje. Jak pokazuje praktyka, konieczne jest także uporządkowanie kwestii dokumentacji medycznej pacjenta. – Obecnie informacja o pacjencie zakwalifikowanym do programu lekowego leku biologicznego jest niepełna – podkreśla prof. Kwiatkowska. Nie ma bowiem obowiązku, aby w dokumentacji medycznej pacjenta umieszczać informację, czy brał on udział w jakimś badaniu klinicznym, a co może mieć wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia lekiem w ramach programu lekowego. – Ale przede wszystkim jak najszybciej trzeba wymusić przestrzeganie przez lekarzy i placówki lecznicze istniejących już rekomendacji terapeutycznych, a w przypadku odstępstw – ich uzasadnianie – dodaje.
Dr hab. n. med. Adam Fronczak
Zakład Zdrowia Publicznego Warszawskiego
Uniwersytetu Medycznego
Czy są definicje leku biologicznego
i biopodobnego i jakie są między tymi lekami różnice?
Istnieją definicje leku biologicznego i biopodobnego, a różnice między tymi lekami wbrew pozorom są znaczne. Sposób produkcji leków biologicznych jest chroniony tajemnicą i do końca nie wiadomo, w jaki sposób dochodzi do ich wytworzenia. Ponieważ leki biologiczne i biopodobne to ogromne cząsteczki białkowe, ich konfiguracja nie jest identyczna. To powoduje, że lek biopodobny nie będzie działał identycznie jak lek biologiczny. Jak się okazuje w praktyce, na niektóre leki biopodobne reakcja pacjentów jest inna niż na leki biologiczne.
Czy pacjent powinien wyrazić zgodę
na zmianę leczenia?
Pacjent powinien być o tym poinformowany. Ale generalnie powinno być tak, że jeżeli pacjent jest leczony lekiem biologicznym i dobrze na takie leczenie reaguje, nie powinno się zastępować tego leku innym. Taka zamiana może spowodować brak odpowiedzi na leczenie i pojawi się wówczas pytanie, czy jest to spowodowane tym, że doszło do zmiany leku, czy dlatego, że w ogóle wyczerpała się u tego chorego odpowiedź na leczenie. Pacjent może mieć wówczas uzasadnione pretensje o niewłaściwe leczenie. Tak więc, jeżeli zaczynamy leczenie lekiem biologicznym i jest ono skuteczne, to nie dokonujemy zmiany. Ale jeżeli chcemy leczyć np. większą grupę pacjentów i ograniczyć koszty, to warto zacząć od leku biopodobnego. Jeśli ta struktura białka okaże się korzystna, to wówczas kontynuujemy to leczenie. Jeśli nie, można spróbować leku biologicznego jako kolejnej opcji terapeutycznej.
Dr Jarosław Woroń
Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania
Niepożądanych Działań Leków w Krakowie
Czy leki biologiczne i biopodobne różnią się skutecznością i bezpieczeństwem?
Mówi się, że skuteczność i bezpieczeństwo leków biologicznych i biopodobnych jest tożsama. Oczywiście na dzień dzisiejszy należałoby jednak odnieść się do szczegółowych analiz, ale te są trudne do prowadzenia. Są czasochłonne, wymagają długiej obserwacji pacjenta nie tylko podczas stosowania leków, ale i później. Kwestią zasadniczą jest jednak to, by lekarz leczący pacjenta miał wpływ, jaki lek ma być zastosowany i sprawował nad tym kontrolę. Kwestia wyboru leku, nie substancji, a leku, to kwestia wieloczynnikowa, która musi być powtarzalna i podlegać kontroli lekarza.
Czy w Polsce zgłaszane są objawy niepożądane po lekach biologicznych i biopodobnych?
Jeśli mówimy o rejestrze działań niepożądanych, prowadzonym przez Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, to liczba zgłoszeń w tym zakresie jest bardzo mała. Ale spowodowane jest to po pierwsze brakiem w Polsce pewnej kultury zgłaszania objawów niepożądanych po lekach. Po drugie, pacjenci leczeni lekiem biologicznym zwykle przyjmują wiele innych leków i trudno jest ocenić, czy objawy, które się pojawiły u chorego, są objawami niepożądanymi po leku biologicznym, innych lekach, lub ich koincydencji, czy z jeszcze innego powodu. Mimo tych trudności zgłaszanie objawów niepożądanych jest niezwykle ważne.