SZ nr 81–100/2022z 24 listopada 2022 r.
Nie każde odchudzanie to leczenie otyłości
Justyna Grzechocińska
Kto z nas, czytających ten tekst, wraz z autorką, nie chciałby być trochę chudszy. Kto nie uważa, że te 5 kg mniej dobrze by mu zrobiło. Lepiej można wyglądać w nowej sukience, marynarka się lepiej układa na ramionach, kiedy piwny męski brzuch nie przeszkadza. Zbliża się sylwester, a wiadomo, że po świętach przybędzie odrobinę ciała. Jest pokusa, żeby stosując modne i bez wątpienia skuteczne leki stracić kilka odbierających nam atrakcyjności i pewności siebie kilogramów. Tylko że odchudzanie to nie leczenie choroby, którą jest otyłość, a nie każdy lek stosowany w tym celu jest do tego przeznaczony.
W Polsce leczonych jest zaledwie 1/10 proc. chorych, którzy mają wskazania do leczenia otyłości, a bez leczenia pozostaje 99,9 proc. takich osób. Co stałoby się, gdybyśmy leczyli podobny odsetek chorych na raka piersi czy nadciśnienie tętnicze? W przypadku dwóch ostatnich chorób oczywiste wydaje się, że leczenie jest konieczne, w przypadku otyłości mamy jeszcze wiele do zrobienia w kontekście zwiększenia świadomości choroby i jej następstw, a przecież 59% dorosłych Polek i Polaków ma nadmierną masę ciała, a odsetek ten zwiększył się o 13% w ciągu ostatnich 10 lat. Ten wzrost oznacza, że trzeba się będzie mierzyć z rosnącą częstością cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego i innych powikłań, które w dalszej perspektywie zwiększać będą ryzyko niekorzystnych zdarzeń sercowo‑naczyniowych. Konsekwencje zdrowotne nadmiernej masy ciała będą najbardziej wyraźne w odniesieniu do otyłości, na którą już obecnie choruje 21% dorosłych Polek i Polaków. Nie sposób nie odnotować, że tempo zwiększania się częstości występowania nadwagi i otyłości wśród dzieci i młodzieży w naszym kraju należy do najwyższych w Europie. Z powodu niekontrolowanego zwiększania częstości występowania nadwagi i otyłości średnia długość życia w Polsce do 2050 roku skróci się o blisko 4 lata.
Złote rady są przeciwskuteczne
Otyłość to choroba, w której zderzenie faktów opartych na współczesnej wiedzy medycznej stoi w największej chyba konfrontacji do mitów, jakie powszechnie funkcjonują nie tylko w społeczeństwie, ale i wśród profesjonalistów medycznych. Pierwszy mit wiąże się z definicją otyłości. Mówi ona, że jest to nadmierne nagromadzenie tkanki tłuszczowej, które zagraża zdrowiu. To powoduje, że myśląc o otyłości koncentrujemy się na „grubości”. Tymczasem nie jest ona sednem tej choroby, a jedynie jej podstawowym objawem, który umożliwia rozpoznanie. Kluczem do zrozumienia, czym naprawdę jest otyłość, są zaburzenia homeostazy energetycznej organizmu prowadzące do nadmiernego, niekontrolowanego nagromadzenia tkanki tłuszczowej.
„Jedz mniej, ruszaj się więcej” – dzięki takim radom masa ciała może być zredukowana jedynie przejściowo, ale samo postępowanie jest przeciwskuteczne, bo prowadzi do postępu choroby otyłościowej. Każda restrykcja kaloryczna przestawia nasz organizm w taki sposób, że staje się on mniej nasycony, a bardziej głodny. Wynika to z zachowania się hormonów produkowanych w przewodzie pokarmowym i decydujących kiedy, co i ile jemy. W dodatku nie dotyczy to jedynie okresu, w którym tę restrykcję stosujemy, bo pamięć hormonalna powoduje, że nawet po roku od zaprzestania stosowania takiej restrykcji nasz organizm nadal pamięta ten stres i interpretuje go jako zagrożenie dla życia. Mówiąc obrazowo, przestawia się tak, żeby – na wypadek, gdyby taka sytuacja miała się powtórzyć – gromadzić więcej energii. Jeśli natomiast chodzi o aktywność fizyczną, to pobudza ona do jedzenia – przewlekle obniża stężenie leptyny, co przynosi efekt oreksygenny (wzmagający łaknienie). W efekcie oba zachowania prowadzą do rozwoju choroby otyłościowej. Rzecz oczywista, że aktywność fizyczna i dieta to kluczowe i w pełni integralne elementy kompleksowego leczenia otyłości. Niezbędne, ale nieskuteczne, gdy są stosowane pojedynczo. Ileż to diet i przyrzeczeń noworocznych związanych z aktywnością fizyczną upadło zbyt szybko, a leczenie otyłości to maraton przewidziany na lata i wspierany pracą z psychologiem.
Chorych na otyłość trzeba leczyć
Otyłość została uznana za chorobę i wpisano ją na listę Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób, co nakłada na lekarzy obowiązek jej rozpoznawania i leczenia. Otyłość jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 (wraz z jej powikłaniami), nadciśnienia tętniczego, chorób sercowo‑naczyniowych, chorób układu oddechowego (astma, POChP i OBS), a w konsekwencji zwiększonej śmiertelności. Wyniki badań dotyczących zarówno populacji krajów europejskich, jak i Stanów Zjednoczonych wskazują, że otyłość wiąże się z krótszą oczekiwaną długością życia. U chorych na otyłość wystąpienie cukrzycy i/lub nadciśnienia tętniczego istotnie zwiększa ryzyko zdarzeń sercowo‑naczyniowych, w tym również zakończonych zgonem. Otyłość postrzegana jako czynnik ryzyka niezakaźnych chorób przewlekłych jest w aktualnym rozumieniu chorobą, której różnych powikłań doświadczają wszyscy chorzy, a ryzyko ich rozwoju zwiększa się wraz z czasem jej trwania. Badanie przeprowadzone w Australii wskazuje, że szacowana oczekiwana długość życia mężczyzn i kobiet o prawidłowej masie ciała w wieku 20–29 lat wynosiła odpowiednio około 57,0 (95% CI: 56,7–57,4) i 59,7 (95% CI: 59,4–60,0) lat. Utrata lat życia związana z nadwagą występującą na początku badania wynosiła około 3,3 roku. Przewidywano, że u osób z otyłością utrata oczekiwanej długości życia wyniesie 5,6–7,6 roku i 8,1–10,3 roku, odpowiednio dla mężczyzn i kobiet w wieku 20–29 lat. Oszacowano, że nadmierna masa ciała w populacji dorosłych mężczyzn i kobiet w Australii jest przyczyną utraty około 36,3 mln lat życia w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała wśród dorosłych Australijczyków w wieku 20–69 lat. Nie ma takich danych dotyczących osób w polskiej populacji, ale według raportu Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD) z 2019 roku z powodu niekontrolowanego zwiększenia częstości występowania nadwagi i otyłości średnia długość życia w Polsce do 2050 roku skróci się o wspomniane na początku tekstu 4 lata.
Farmakoterapia leczenia otyłości
Podstawę leczenia otyłości zawsze stanowią odpowiednie żywienie i zachowania prozdrowotne. Farmakoterapia otyłości jest leczeniem wspomagającym, które należy proponować chorym, jeśli nie osiągają oczekiwanych efektów postępowania niefarmakologicznego, a redukcja masy ciała może im przynieść istotne korzyści zdrowotne. U chorych z nadwagą lub otyłością, u których dotychczas nie zastosowano odpowiedniego leczenia dietetycznego ani programu zwiększonej aktywności fizycznej, należy w pierwszej kolejności rozpocząć terapię niefarmakologiczną, gdyż u części pacjentów może się okazać skuteczna i dać zadowalające wyniki. Na tym etapie leczenia chory nabiera nowych, prozdrowotnych nawyków (przyzwyczaja się do korzystnego dla zdrowia sposobu odżywiania i aktywności fizycznej), co może się przełożyć na lepsze efekty późniejszego leczenia farmakologicznego. Jeżeli po 3–6 miesiącach od wdrożenia zmian stylu życia pacjentowi nie udaje się uzyskać zmniejszenia masy ciała o ≥ 5% wartości wyjściowej, należy z nim omówić możliwość farmakoterapii otyłości jako metody wspomagającej leczenie niefarmakologiczne (o ile nie występują do niej przeciwwskazania). U chorych na otyłość III stopnia (olbrzymią; z BMI ≥ 40 kg/m2;) należy od początku dążyć do kompleksowego leczenia, w tym również uwzględnienia możliwości operacji bariatrycznej. Jednakże nawet u osób zakwalifikowanych do leczenia operacyjnego można rozważyć farmakologiczne leczenie otyłości w okresie przygotowania do zabiegu. Również u chorych, u których na podstawie przeprowadzonego wywiadu stwierdzono nieskuteczność kompleksowej terapii niefarmakologicznej, oraz w razie współistnienia z otyłością chorób istotnie zwiększających ryzyko SN, decyzję o rozpoczęciu leczenia farmakologicznego można podjąć wcześniej. Krótkotrwałe (3–6 mies.) stosowanie farmakoterapii w leczeniu otyłości nie przynosi długotrwałych korzyści zdrowotnych i nie jest rekomendowane. Takie leczenie nie powinno trwać < 6 miesięcy, a optymalnie jego czas powinien wynosić ≥ 12 miesięcy i należy go dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta, w tym wyznaczonych celów leczenia i planowanego tempa redukcji masy ciała. Farmakoterapię można stosować tak długo, jak tylko jest potrzebna, skuteczna i dobrze tolerowana, ponieważ – co należy podkreślić po raz kolejny – otyłość jest chorobą przewlekłą, bez tendencji do samoistnego ustępowania, za to z tendencją do nawrotów. Zbyt wczesne przerwanie leczenia może utrudnić utrzymanie uzyskanych efektów, szczególnie jeśli nie utrwaliły się jeszcze nowe, prozdrowotne zmiany stylu życia.
Obecnie zarejestrowane do leczenia otyłości przez Europejską Agencję Leków (EMA) są:
- orlistat – najdłużej obecny na rynku,
- preparat złożony z chlorowodorku naltreksonu i chlorowodorku bupropionu oraz
- liraglutyd i semaglutyd – analogi ludzkiego peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1).
Semaglutyd zarejestrowany jest w Unii Europejskiej od 2018 r. we wskazaniu do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania; w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy.
Producent na tyle doskonale rozpoznał niezaspokojone potrzeby pacjentów, że owa molekuła, jako jedyna w swojej grupie ma też postać leku przeznaczoną do doustnego stosowania, choć tu jasno należy wskazać, że produkt jest przeznaczony dla chorych na cukrzycę typu 2.
6 stycznia 2022 r. EMA zarejestrowała też semaglutyd w leczeniu otyłości. Kilka miesięcy wcześniej w tym samym wskazaniu zarejestrowała go FDA. Należy jednak podkreślić, że dawka leku przewidziana dla osób z cukrzycą typu 2, a dawka leku stosowana w leczeniu otyłości są znacząco różne, co znalazło odzwierciedlenie w różnych produktach leczniczych (różne nazwy handlowe). W chwili publikacji artykułu preparat w dawce zarejestrowanej do leczenia otyłości jest jeszcze w Polsce niedostępny.
Jaki lek dla kogo?
Zgodnie z zaleceniami klinicznymi Polskiego Towarzystwa Leczenia Otyłości (PTLO) dotyczącymi postępowania u chorych na otyłość 2022, chociaż nie ma jednego leku pierwszego wyboru, który byłby zalecany u wszystkich chorych kwalifikujących się do farmakologicznego leczenia otyłości, istnieją wiarygodne dowody naukowe ułatwiające dobranie leku najkorzystniejszego dla konkretnego chorego:
1. Analog receptora GLP-1,
a. liraglutyd:
i. powinno się stosować jako lek z wyboru u osób chorujących na otyłość lub z nadwagą z BMI ≥ 27 kg/m², u których współistnieją: stan przedcukrzycowy (nieprawidłowa glikemia na czczo i/lub nieprawidłowa tolerancja glukozy), cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze, PCOS lub niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, zespół metaboliczny, miażdżyca i jej następstwa kliniczne, zespół bezdechu sennego,
ii. jest skuteczny i bezpieczny w leczeniu chorych na otyłość przygotowywanych do zabiegu bariatrycznego lub po przebytym zabiegu.
2. Działający ośrodkowo preparat złożony z naltreksonu i bupropionu w pierwszej kolejności należy rozważyć u chorych na otyłość, jeśli:
a. występuje silna, nieodparta potrzeba podjadania (craving), co może dotyczyć tylko określonych produktów, jedzenie pomaga zmniejszać napięcie emocjonalne lub występują zaburzenia odżywiania, w tym epizody objadania się, również w godzinach nocnych (po wykluczeniu bulimii i anoreksji w wywiadzie kiedykolwiek wcześniej),
b. otyłości towarzyszy depresja (o ile nie ma wskazań do stosowania innego leku przeciwdepresyjnego niż bupropion),
c. pacjent podjął decyzję o zaprzestaniu palenia lub doświadczył istotnego zwiększenia masy ciała po zaprzestaniu palenia.
3. Orlistat (długo działający inhibitor lipaz w przewodzie pokarmowym) z uwagi na najmniejszą skuteczność w zakresie redukcji masy ciała oraz uciążliwe i trudne do zaakceptowania skutki uboczne zaleca się obecnie jako lek trzeciego wyboru.
Dane z badań klinicznych
Leki zarejestrowane do leczenia otyłości (w Europie i USA) i obecnie dostępne w Polsce okazały się skuteczniejsze od placebo w okresie co najmniej rocznej obserwacji, przy czym najmniej skuteczny jest orlistat. W badaniach nowszych leków uzyskano następujące wyniki:
1. Preparat naltreksonu i bupropionu:
a. w 3 badaniach III fazy, w których porównano lek z placebo i przeprowadzono analizę zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT), wykazano, że skuteczność wyrażona jako procentowa redukcja masy ciała w 56. tygodniu leczenia wynosi: 5,4% vs 1,3%, 8,1% vs 4,9% oraz 3,7% vs 1,7%; badanie ukończyło odpowiednio 55,0%, 53,3% i 54% chorych (w grupach przyjmujących placebo odpowiednio 54,0%, 54,0%, i 60,2%)
b. w trwającym krócej (28 tyg.) 4. badaniu III fazy w grupie eksperymentalnej badanie ukończyło 65,6% chorych (w grupie placebo:67,3%), a uzyskana procentowa redukcja masy ciała wynosiła 5,7% (w grupie placebo: 1,9%).
2. Liraglutyd (3 mg):
a. w 3 badaniach III fazy skuteczność wyrażona jako procentowa redukcja masy ciała w 56. tygodniu leczenia wynosiła – w porównaniu z placebo – odpowiednio 8,0% vs 2,6%, 5,9% vs 2,0% oraz 6,3% vs 0,2%, a badanie ukończyło odpowiednio 50,0%, 74,2% i 72,4% chorych,
b. w trwającym krócej (32 tyg.) 4. badaniu III fazy w grupie eksperymentalnej uzyskano 5,7% redukcję masy ciała (w grupie placebo – 1,6%), a badanie ukończyło łącznie 76,9% chorych. Warto podkreślić, że indywidualna odpowiedź na konkretne leczenie może odbiegać od wyników uzyskiwanych w badaniach klinicznych, zależy ona bowiem od wielu różnych czynników, m.in. zaangażowania pacjenta w proces leczenia.
3. Semaglutyd (2,4 mg):
a. w trwającym 68 tyg. średnia zmiana masy ciała pomiędzy wizytą na początku badania a 68. tygodniem wynosiła -14,9% w grupie przyjmującej semaglutyd w porównaniu z -2,4% w grupie przyjmującej placebo, dla szacowanej różnicy w leczeniu wynoszącej -12,4 punktów procentowych (95% przedział ufności [CI], -13,4 do -11,5; p < 0,001). U uczestników, którzy otrzymywali semaglutyd, zaobserwowano większą poprawę kardiometabolicznych czynników ryzyka i większą poprawę zgłaszanej przez nich kondycji fizycznej w odniesieniu do początku badania niż u osób, które otrzymywały placebo.
b. nowa analiza danych z dwóch badań dotyczących semaglutydu wykazała, że lek zmniejsza przyszłe ryzyko cukrzycy o ponad 60 proc. u pacjentów z otyłością – liczba ta jest podobna, niezależnie od tego, czy pacjent ma stan przedcukrzycowy, czy normalny poziom cukru we krwi. Aby utrzymać korzyści, wymagane jest długotrwałe leczenie. Biorąc pod uwagę rosnące wskaźniki otyłości i cukrzycy, semaglutyd może być skutecznie stosowany w celu zmniejszenia obciążenia tymi przewlekłymi chorobami.
Game changer?
Kilka miesięcy temu usyłyszeliśmy, że semaglutyd to molekuła, która „zmienia wszystko” w leczeniu otyłości. Media za oceanem głosiły: „Tajny nowy lek na odchudzanie Hollywood ujawniony”. Tam można reklamować leki przepisywane na receptę. Nie bez znaczenia był kwietniowy wpis Elona Muska na Twitterze: „W międzyczasie semaglutyd [...] wydaje się skuteczny w kontrolowaniu apetytu z niewielkimi skutkami ubocznymi” – napisał twórca Tesli. Czym to się skończyło? Ano w miesiąc wyprzedano w USA roczną produkcję leku. To przykład, że popyt przekracza epidemiologię, co może świadczyć o „rekreacyjnym” stosowaniu leku.
Jeszcze dobrze nie oswoiliśmy się ze spektakularnym wynikiem 15% redukcji masy ciała za pomocą semaglutydu, a na horyzoncie pojawia się 20% redukcja przy zastosowaniu tirzepatydu. Lek podawano osobom bez cukrzycy w trzech dawkach: 5, 10 i 15 miligramów. Uczestnicy z otyłością lub z nadwagą, którzy przyjęli dawkę 5 miligramów, stracili średnio 16 kilogramów, ci, którzy przyjęli dawkę 10 miligramów, stracili średnio 22 kilogramy, a uczestnicy otrzymujący 15 miligramów dawki stracili średnio 23,6 kilograma. Podobne wyniki pacjenci uzyskiwali dopiero po przeprowadzeniu operacji bariatrycznej. Ogólnie rzecz biorąc, osoby bez cukrzycy straciły średnio od 15 do 20,9 proc. początkowej masy ciała w trakcie 72-tygodniowego badania klinicznego, które zostało opublikowane na początku czerwca w „The New England Journal of Medicine”. Uczestnicy, którzy otrzymali placebo, stracili średnio od 2,4 proc. do 3,1 proc. swojej początkowej masy ciała, korzystając z tych samych porad i zaleceń co pierwsza grupa. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności, biegunka i zaparcia. Od 2,6 proc. do 7,1 proc. uczestników przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych.
Chirurgia bariatryczna to element leczenia
Można sięgnąć po leki, które są w stanie pomóc chorym na otyłość skutecznie kontrolować masę ciała. Można też skorzystać z chirurgii bariatrycznej. W przypadku kwalifikacji do operacji bariatrycznej pacjent nie musi ważyć 150–200 kg. Wytyczne opracowane przez towarzystwa naukowe wskazują, kiedy należy sięgnąć po tę metodę leczenia. Mowa o wskaźniku masy ciała powyżej 40 – np. dla osoby o wzroście 170 cm będzie to ok. 116 kg. Wskazaniem do operacji bariatrycznej jest także otyłość, której towarzyszy cukrzyca typu 2, a leczenie zachowawcze nie prowadzi do osiągnięcia celów terapeutycznych.
Rozwój tej dziedziny medycyny jest utrudniony między innymi przez mity, jakimi obrosła. Jednym z częstszych jest postrzeganie zabiegu jako operacji zmniejszenia żołądka w celu zmniejszenia możliwości spożywania pokarmu przez pacjenta. Czynność zmniejszenia żołądka jest wykonywana, ale służy temu, aby zmniejszyć wydzielanie greliny, hormonu silnie wpływającego na uczucie głodu. Także nasza interwencja związana ze zmianą anatomiczną, wprowadzoną w obrębie jelita cienkiego, nie służy temu, aby zmniejszyć wchłanianie i trawienie spożytych pokarmów, ale temu, aby przywrócić poposiłkowe wydzielanie GLP1 – hormonu, który wydziela się z komórek w obrębie jelita cienkiego, dostaje się z krwią do mózgu i sygnalizuje: jesteś najedzony. Powinniśmy dążyć do normalności: jeśli trzeba, sięgamy po leczenie zachowawcze, jeśli trzeba – po chirurgiczne, a jeśli trzeba – po kompleksowe.
Która choroba jest bardziej chorobą
Kiedy pojawiły się braki w dostępie do leków, które są stosowane jednocześnie w leczeniu cukrzycy typu 2 i otyłości, zaczęła się walka na słowa, które wyraźnie wskazują na to, ile jeszcze mamy do zrobienia w kontekście uświadamiania, że otyłość to choroba.
Na jednym z portali informujących o dostępności lub braku leków czytamy komentarz użytkownika „Mniej jeść i więcej ruchu a lek pozostawicie dla cukrzyków, którzy nie mogą go teraz przez żarłaczy zdobyć. Chyba ważniejsze jest życie i zdrowie osoby chorej niż widzimisię grubego obżartucha”.
Nasza wiedza o rozwoju choroby otyłościowej jest bardzo skromna, ale wyraźnie świadczy o tym, że choroba ta nie jest wyborem chorego ani przejawem słabości. Jest taką samą chorobą jak każda inna, czyli zaburzeniem homeostazy. Od pacjentów z różnymi schorzeniami nie oczekujemy samowyleczenia, ale takie właśnie oczekiwania mamy w stosunku do chorych na otyłość.