SZ nr 9–16/2020z 20 lutego 2020 r.
Nitrozoaminy: bać się czy nie bać?
Halina Pilonis
Znajdowano je już w jajkach, mleku, warzywach, wodzie, rybach, mięsie i piwie. Nikt nie podejrzewał, że są także w lekach. Ich odkrycie i medialna burza wystraszyły część pacjentów. Specjaliści twierdzą jednak, że z ich powodu nie należy przerywać terapii, bo rodzi to większe ryzyko niż same nitrozoaminy.
Fot. Thinkstock
Zgodnie z klasyfikacją Międzynarodowej Agencji Badań nad Rakiem WHO, NDMA ma kategorię 2A – „prawdopodobnie karcinogenne u człowieka”. Takie działanie nie zostało jednak potwierdzone u ludzi, dostępne są dane wyłącznie z badań na zwierzętach.
Historia nitrozoaminowych odkryć
O nitrozoaminach zrobiło się głośno, kiedy w czerwcu 2018 r. zostały wykryte w sartanach. Potem znaleziono ślady NDMA w chlorowodorku pioglitazonu pochodzącym od jednego z producentów tej substancji czynnej. Po sartanach NDMA zostało wykryte w lekach z ranitydyną przez Valisure – amerykańską aptekę. Stosując sztuczny sok żołądkowy stwierdzono, że ilość powstającej NDMA rosła wraz ze wzrostem zawartości azotynów.
Po przeanalizowaniu wszystkich badań Valisure stwierdziła, że nitrozowanie ranitydyny zachodzi przy pH właściwym dla żołądka i zwiększone wydalanie NDMA z moczem związane jest z przyjmowaniem klinicznych dawek tego leku. Na żądanie Komisji Europejskiej EMA 12 września 2019 r. rozpoczęła postępowanie wyjaśniające dotyczące obecności NDMA w lekach zawierających ranitydynę. GIF wycofał w Polsce 11 leków. Producenci zostali zobowiązani do udzielenia szczegółowych wyjaśnień. Zakończenie procedury przewidziano na luty 2020 r. Niestety, na tym nie skończyła się historia nitrozoaminy w farmacji, bo wykryto ją w metforminie. I istnieje ogromne ryzyko, że to jeszcze nie koniec. A to dlatego, że źródła zanieczyszczenia nitrozoaminami leków nie zostały jednoznacznie zidentyfikowane. Władze rejestracyjne UE wskazują na kilka możliwości. Mogą być już obecne w substancjach czynnych kupowanych przez firmy farmaceutyczne do produkcji leków i powstają w wyniku zastosowania zanieczyszczonych surowców wyjściowych, niektórych rozpuszczalników w procesie wytwarzania substancji czynnej.
Nitrozoaminy mogą też tworzyć się w czasie produkcji leków, np. przy wykorzystaniu azotynu sodu w produkcji w obecności amin lub związków, z których mogą one powstawać. Ich źródłem mogą być procesy z użyciem zanieczyszczonej wody. Możliwe są też zanieczyszczenia krzyżowe na liniach produkcyjnych. Pod uwagę brane są też opakowania leków. Nitrozoaminy nie wykryto wcześniej w lekach, bo nikt tam nie sprawdzał jej obecności. Europejska Agencja Leków (EMA) nie zidentyfikowała ryzyka powstawania nitrozoamin (NDMA, NDEA) podczas produkcji farmaceutyków, dlatego producenci nie byli w stanie ich wykryć. Wszystkie badania związane z rejestracją leków oparte są bowiem na zatwierdzonej specyfikacji, która szczegółowo opisuje parametry jakościowe produktu, w tym możliwe zanieczyszczenia.
Nie ma norm dla żywności
– Nitrozoaminy tworzą się podczas termicznej obróbki żywności, na przykład podczas peklowania mięsa, samoistnie w trakcie przechowywania jedzenia, a także w przewodzie pokarmowym w obecności kwasu żołądkowego. Istnieje korelacja między azotanami dodawanymi w czasie obróbki żywności a powstawaniem nitrozoamin – wyjaśnia dr n. farm. Waldemar Zieliński, były szef Urzędu Rejestracji Leków. Są w powietrzu, w wodzie, w żywności i w kosmetykach. Niestety, w UE nie wprowadzono maksymalnych limitów dla N-nitrozoamin w produktach spożywczych. Szacuje się, że średnio na jeden kilogram jedzenia przypada ich 10 tys. ng.
Tymczasem najwyższe stężenie wykryte przez FDA w lekach wyniosło 1700 ng w dawce dobowej. W USA obowiązuje limit 10 000 ng/kg dla wędlin. W Chinach wprowadzono limity dla ryb i produktów pokrewnych (4000 i 7000 ng/kg). Najostrzejsze regulacje obowiązują na obszarze Unii Celnej Republiki Białorusi, Republiki Kazachstanu i Federacji Rosyjskiej (2000 do 4000 ng/kg ).
– Dobowe narażenie na NDMA w diecie kształtuje się różnie w zależności od kraju. W Finlandii oszacowano je w 2008 r. na 80 ng/dobę, a w Japonii na 1800 ng/dobę. Przeciętne spożycie NDMA wynosi od 100 do 1100 ng/dobę. W Kanadzie po przebadaniu 121 prób mięsa, NDMA wykryto we wszystkich próbach, w ilości od 100 do 17 200 ng/kg. Inne dane wykazują, że spożycie NDMA wraz z pokarmem wynosi 30 ng/kg masy ciała w ciągu doby, a wraz z wodą pitną 0,24 pg/L w ciągu doby.
Palacz dodatkowo narażony jest na dawkę 5600 ng NDMA w ciągu doby – wylicza dr Zieliński. Przeciętny mieszkaniec UE pobiera wraz z dietą dziennie od 300 do 1000 ng nitrozoamin w ciągu doby (wg danych cytowanych w 2008 r.). – Litr piwa może zawierać nawet 10 000 ng NDMA, a dwustugramowy kotlet schabowego 2000 ng. Taki posiłek to ponad trzy razy więcej nitrozoamin niż najbardziej zanieczyszczona tabletka – zauważa dr Zieliński.
Metformina i tak antynowotworowa
– Kiedy w mediach pojawiły się informacje obwieszczające, że „miliony chorych biorą leki, które wywołują raka”, musiałem wyjaśniać moim pacjentom i ich najbliższym, że to kliniczny fake news – opowiada diabetolog prof. Leszek Czupryniak. – Jest to problem odpowiedzialności mediów. Nikt nie napisał, że kiełbasa zabija miliony ludzi, a ten sam związek jest tam w większych ilościach – ubolewa. Podkreśla, że NDAM nie jest substancją rakotwórczą tylko czynnikiem prawdopodobnie zwiększającym ryzyko zachorowania na raka. – Nie ma dowodów, że sprzyja onkogenezie. Wyniki badań na zwierzętach z użyciem dużych dawek tych substancji nie można przełożyć automatycznie na ludzi – mówi. Z informacji EMA opublikowanej w grudniu 2019 r. wynika, że pacjenci w UE powinni kontynuować przyjmowanie metforminy jak dotychczas. Zdaniem EMA, ryzyko wynikające z braku odpowiedniego leczenia cukrzycy znacznie przewyższa wszelkie możliwe skutki niskich poziomów nitrozoamin obserwowanych w badaniach leków. – Metformina jest stosowana od ponad 60 lat. I badania kliniczne pokazały, że chorzy na cukrzycę przyjmujący ją regularnie mają od 20% do 30% niższe ryzyko zachorowania na nowotwory gruczołowe: raka przewodu pokarmowego – okrężnicy, jelita grubego, trzustki, żołądka, wątroby i piersi. Więc bez względu na zawartość NDMA w metforminie i tak zmniejsza ona ryzyko raka. Jest nawet stosowana u chorych onkologicznie w celu zapobiegania wznowie – podkreśla prof. Czupryniak.
Badania trwają
W związku z przypadkami zanieczyszczeń sartanów władze rejestracyjne przyjęły tymczasowe limity dobowego pobrania różnych nitrozoamin dla tych leków (interim limits, IL):
Tymczasowo limity te stosowano także do innych leków. Aktualnie CMDh skorygowała te wartości, uwzględniając potencjalny czas stosowania leku. Ponadto podjęto w UE działania o charakterze ogólnym, dotyczące wszystkich leków syntetycznych, łącznie z generykami i lekami OTC, zobowiązujące podmioty odpowiedzialne do określonych działań kontrolnych i korygujących do 26 marca 2020 r. Procedura przewiduje identyfikację ryzyka obecności nitrozoamin, przeprowadzenie badań potwierdzających lub wykluczających ich obecność oraz wystąpienie o akceptację zmian procesu technologicznego w przypadku wykrycia nitrozoamin. Całość postępowania ma się zakończyć do 26 września 2022 r.
Producenci leków podkreślają, że tylko na polskim rynku proces badania leków zawierających metforminę dotyczy kilku tysięcy serii. W Narodowym Instytucie Leków przeprowadzenie badania jednej serii leku zajmuje około 2–4 dni. W związku z tym analizy te musiałyby być w dużej mierze prowadzone w laboratoriach zewnętrznych, których liczba i moce przerobowe są obecnie niewystarczające. Dostępność wykwalifikowanych i odpowiednio wyposażonych laboratoriów dysponujących zwalidowanymi metodami badań jest ograniczona. Badanie zarówno produktu końcowego, jak i substancji czynnej wymaga każdorazowo odpowiednich ich ilości. Tymczasem ich pozyskanie, jak i sprowadzenie do miejsca badań wymaga czasu, a także dostępności u wytwórcy. Dlatego na wyniki badań trzeba będzie trochę poczekać. Na razie obowiązują zalecenia EMA o kontynuowaniu terapii.