Raki skóry

Elżbieta Jasiel-Walikowska, Waldemar Placek

Raki rozwijające się w obrębie skóry mogą powstać pod wpływem czynników fizycznych (promieniowanie ultrafioletowe, jonizujące), chemicznych (dziegcie, preparaty arsenu, pochodne węglowodorów aromatycznych), mechanicznych (przewlekłe drażnienie w wyniku urazów, blizny np. pooparzeniowe). W ostatnich latach podkreśla się rolę onkogennych lub potencjalnie onkogennych wirusów brodawczaka ludzkiego w rozwoju nowotworów skóry.

Wiadomo, że pewne czynniki konstytucjonalne również mają wpływ na rozwój zmian nowotworowych. Osoby o jasnej karnacji są bardziej wrażliwe na działanie promieniowania ultrafioletowego, a co za tym idzie – bardziej narażone na uszkodzenia skóry wywołane światłem. Łatwiej tworzą się u nich stany przednowotworowe (rogowacenie słoneczne, rogi skórne), a w ich następstwie raki skóry.

Bardzo ważną rolę w powstawaniu nowotworów odgrywa również wiek oraz stan immunologiczny ustroju. Osoby stare, a także poddane przewlekłej immunosupresji, łatwiej zapadają na nowotwory różnych narządów, w tym także skóry. Wrodzone, genetycznie uwarunkowane choroby, takie jak skóra pergaminowata i barwnikowa (Xeroderma pigmentosum) czy Nevoid basal cell carcinoma syndrom także sprzyjają tworzeniu się nowotworów skóry.

Proces karcinogenezy jest wieloetapowy i dopiero przejście wszystkich etapów prowadzi do nowotworzenia. Pierwszym z etapów jest inicjacja. Karcinogen działa na DNA komórki, wywołując w nim mutacje. Warunkiem utrwalenia się mutacji jest przejście co najmniej jednego cyklu reprodukcyjnego. Promocja jest etapem, w którym zainicjowana komórka nabywa cech fenotypowych komórki nowotworowej. Od środowiska zależy, czy rozpocznie się kolejny etap, czyli progresja, w którym następuje wzrost zmienionych nowotworowo komórek.

Jednym z bardziej poznanych czynników powodujących rozwój nowotworów skóry jest promieniowanie UV, a zwłaszcza jego zakres należący do spektrum UVB (290–320 nm). Promieniowanie o krótszej długości fali – UVC – wychwytywane jest przez warstwę ozonową atmosfery, lecz jej zmniejszenie może się przyczyniać do jeszcze większego ryzyka powstawania raków skóry.

Związek pomiędzy narażeniem na czynniki środowiska a występowaniem nowotworów skóry został stwierdzony już w XVIII wieku przez Pota, który zanotował wzrost zachorowań na raka skóry moszny u kominiarzy.

W wieku XIX Unna wykazał związek między występowaniem u marynarzy przewlekłych zmian zwyrodnieniowych i raków skóry a długotrwałym nasłonecznieniem. Niedługo potem Debreilluh obserwował grupę kobiet pracujących przy winobraniu, u których rozwinęły się nowotwory w obrębie skóry twarzy, natomiast okolice karku, które były przesłonięte apaszkami, były wolne od zmian. U mężczyzn pracujących w tych samych warunkach zmiany nowotworowe dotyczyły także skóry szyi i karku, miejsc, które nie były zabezpieczone odzieżą. Autor ten także pierwszy wysunął tezę, że rogowacenie słoneczne związane jest z przewlekłą ekspozycją na światło słoneczne i że na raka skóry zapadają częściej osoby z jasną niż z ciemną karnacją.

Badania Findlaya z 1928 r. ujawniły, że możliwe jest eksperymentalne wywołanie raka skóry u zwierząt przy użyciu sztucznych źródeł światła. Blum wykazał, że nowotwory u myszy można wywołać naświetlając ich skórę promieniami ultrafioletowymi należącymi do spektrum UVB (290–320 nm), a Stoberg w 1983 r. udowodnił, że również UVA może wywierać efekt kancerogenny w obrębie skóry. Doświadczenia Chewa z 1988 r. dowiodły, że podobne zjawisko można wywołać, stosując sztuczne źródła takiego promieniowania.

Przez wiele lat promieniowanie należące do spektrum UVB (290–320 nm) było uważane za główną przyczynę uszkodzeń skóry związanych z nasłonecznieniem, tzn. oparzeń słonecznych, starzenia skóry, nowotworów skóry oraz różnego rodzaju fotodermatoz. Sądzono natomiast, że promieniowanie UVA jest praktycznie nieszkodliwe.

Wraz ze wzrostem popularności urządzeń emitujących UVA i częstszym korzystaniem ze sztucznych źródeł promieniowania ultrafioletowego w celach kosmetycznych czy leczniczych, zaczęto zwracać baczniejszą uwagę na konsekwencje działania UVA na skórę człowieka. Należy podkreślić, że skutki biologiczne działania UVA na skórę ludzką nie są do końca wyjaśnione, ale poznanie ich ma istotne znaczenie w zapobieganiu różnorodnym zmianom wywoływanym tym rodzajem promieniowania.

Ilość promieniowania ultrafioletowego UVA docierająca do powierzchni ziemi jest blisko 20 razy większa od UVB i nasila się zwłaszcza w godzinach rannych i popołudniowych. Ze względu na długość fali penetracja UVA do skóry jest głębsza w porównaniu z UVB.

Podczas gdy naskórek pochłania blisko 90% promieniowania UVB, tylko 56% promieniowania UVA jest absorbowane w naskórku, co oznacza, że pozostałe 44% UVA penetruje głębiej. Dodatkowo, promieniowanie UVA może działać synergistycznie z UVB i nasilać jego szkodliwy wpływ na skórę.

Wykazano również, że UVA może wywoływać in vitro zmiany metaboliczne i funkcjonalne oraz zaburzenia strukturalne, których efektem może być obumarcie, programowa śmierć komórki, mutacja lub odnowa.

Obecnie nie ma wątpliwości, że promieniowanie ultrafioletowe jest istotnym czynnikiem wpływającym na rozwój nowotworów. Nie do końca wyjaśnione są mechanizmy, poprzez które promieniowanie ultrafioletowe stymuluje transformację nowotworową, wiadomo jednak, że ultrafiolet wywołuje mutacje w obrębie DNA. Zakresy długości fal promieniowania ultrafioletowego, które jest rakotwórcze dla ludzi, odpowiadają spektrum absorpcyjnemu DNA.

DNA po pochłonięciu fotonu UV ulega wzbudzeniu, w wyniku czego następuje przemieszczenie elektronów i powstanie różnego rodzaju fotoproduktów. Najczęściej powstają dimery cyklobutanowe pirymidyny (CPD) – 85% oraz fotoprodukt 6–4 (6–4 PP) – 30%. Związek pomiędzy tworzeniem dimerów cyklobutanowych pirymidyny a nowotworzeniem został dobrze zbadany u zwierząt oraz w hodowlach komórkowych, w których reakcje enzymatyczne wycinania i odtwarzania tych elementów prowadziły do zahamowania kancerogenezy.

Organizmy są zwykle wyposażone w sprawny mechanizm eliminacji mutacji wywołanych działaniem ultrafioletu. Szkodliwe fotoprodukty mogą się przyczyniać do powstawania nowotworu tylko wtedy, gdy nie zostaną odpowiednio wcześnie usunięte, a mutacje w DNA przekazywane są w dalszych cyklach replikacji. Istnieje kilka mechanizmów naprawy DNA, a jednym z nich jest enzymatyczne wycięcie nieprawidłowych nukleotydów (system NER – nucleotide excision repair). Nieprawidłowe działanie tego systemu, a w efekcie powielanie uszkodzeń w DNA prowadzi do wzrostu ryzyka powstawania zmian nowotworowych, czego najlepszym przykładem są zmiany w przebiegu zespołu, zwanego skórą pergaminowatą i barwnikową – Xeroderma pigmentosum (XP).

Innym procesem naprawczym może być przejściowe zahamowanie replikacji DNA i podziałów komórkowych, ułatwiające usuwanie błędów metodą napraw rekombinacyjnych.

W badaniach nad efektami mutagennymi promieniowania ultrafioletowego wykazano, że UVB i UVA wywołują odmienne typy mutacji w obrębie DNA. Mutacje wywołane przez UVB polegają na tranzycji tyminy w miejsce cytozyny (C–>T, lub CC–>TT), natomiast promieniowanie UVA, które jest około 10 tys. razy mniej mutagenne od UVB, wywołuje najczęściej tranzycje guaniny w miejsce tyminy (T–>G) lub tzw. tranzycje tandemowe (TT–>GG).

Sprowokowane działaniem promieniowania ultrafioletowego mutacje, prowadzące do tworzenia zmian nowotworowych, powstają na drodze uszkodzenia genów, które regulują wzrost i różnicowanie komórek. Genami tymi są tzw. protoonkogeny, które w wyniku mutacji uaktywniają się i stają się onkogenami kodującymi białko o nowych właściwościach, oraz antyonkogeny, czyli geny supresorowe, które mają wpływ hamujący na rozwój guza. Jednym ze znanych supresorowych genów nowotworowych jest gen p53 umiejscowiony na krótkim ramieniu chromosomu 17 i składający się z 12 egzonów (sekwencji kodujących białko) przedzielonych intronami, czyli sekwencjami, które nie mają funkcji kodującej. Białkowy produkt tego genu – jądrowa fosfoproteina składająca się z 393 aminokwasów – jest negatywnym regulatorem cyklu komórkowego. W odpowiedzi na uszkodzenie DNA, wywołane np. promieniowaniem ultrafioletowym, jonizującym czy cytostatykami zatrzymuje cykl podziału komórkowego w fazie G-1, wydłużając tym samym czas pozwalający na reperacje DNA. Jeżeli proces naprawczy zawodzi, białko p53 uruchamia proces prowadzący do tzw. planowanej śmierci komórki, czyli apoptozę.

Mutacje czy delecje w obrębie genu p53 prowadzą do utraty zdolności supresorowej, w wyniku czego dochodzi do nie kontrolowanych podziałów z następową przemianą komórki prawidłowej w nieprawidłową. Takie mutacje w obrębie genu p53 obserwowane były w wielu nowotworach u ludzi – raku sutka, płuca, jajnika, nowotworach krwi, a także w niemelanotycznych nowotworach skóry – raku kolczystokomórkowym, a także w chorobie Bowena.

O ile rola promieniowania ultrafioletowego w stymulacji rozwoju raka kolczystokomórkowego jest niezaprzeczalna i udowodniona, o tyle jego wpływ na rozwój czerniaka złośliwego w obrębie nie zmienionej skóry nie jest do końca wyjaśniony. Wiadomo, że u osób z wrażliwym typem skóry istnieje większa skłonność do rozwoju raka kolczystokomórkowego (SCC), podstawnokomórkowego (BCC) i czerniaka (MM), a okresowa ekspozycja na duże dawki UV w dzieciństwie, połączona z oparzeniem słonecznym, sprzyja rozwojowi BCC i MM.

Raki w obrębie skóry mogą powstawać de novo w obrębie pierwotnie zdrowej skóry, częściej jednak ich rozwój poprzedza obecność tzw. stanów przedrakowych, czyli ogniskowych zmian, z których po różnym okresie ich trwania mogą rozwijać się nowotwory.

Niektóre z tych zmian stosunkowo często ulegają transformacji nowotworowej (rogowacenie słoneczne, starcze, róg skórny, uszkodzenia porentgenowskie skóry, leukoplakia, rogowacenie dziegciowe i arsenowe), w niektórych ryzyko sięga 100% – skóra pergaminowata i barwnikowa. Rzadziej raki rozwijają się w obrębie przewlekłych stanów zapalnych przebiegających z bliznowaceniem (blizny po gruźlicy toczniowej, blizny pooparzeniowe). Nowotwory rozwijają się stopniowo, stąd możliwe jest wyodrębnienie tzw. raków przedinwazyjnych – carcinoma in situ. Przykładem jest choroba Bowena, której rozpoznanie może niekiedy nastręczać wiele trudności.

Są to zazwyczaj pojedyncze, rzadziej mnogie, dobrze odgraniczone płasko-wyniosłe okrągłe lub owalne ogniska, barwy brunatno-czerwonej. Powierzchnia ich jest hiperkeratotyczna lub gładka, często sącząca. Zmiany szerzą się obwodowo, centrum może ulegać rozpadowi z następowym bliznowaceniem. Lokalizacja zmian jest różna, ale najczęściej dotyczy kończyn – podudzi, palców rąk, rzadziej twarzy i tułowia. Przebieg choroby jest przewlekły i łagodny i tylko w około 11% przypadków zmiany przechodzą w postać inwazyjną. Powstają wówczas guzowate i brodawkowate nacieki w obrębie dotychczasowych ognisk. Mogą także powstawać przerzuty do węzłów chłonnych. Ze względu na trudności z rozpoznaniem choroby Bowena konieczna jest weryfikacja histologiczna. Leczeniem z wyboru jest zwykle krioterapia, rzadziej stosuje się laseroterapię, miejscowe cytostatyki, usunięcie chirurgiczne czy terapię fotodynamiczną.

W obrębie błon śluzowych narządów płciowych można obserwować zmiany o typie erytroplazji Queyrata. Jest to w istocie odmiana choroby Bowena o szczególnym obrazie klinicznym. W wielu przypadkach stwierdza się związek z zakażeniem wirusem brodawczaka ludzkiego HPV. Ogniska chorobowe są dobrze odgraniczone od otoczenia, żywoczerwone, o połyskującej, gładkiej powierzchni i niewielkim nacieku podstawy. Najczęstsza lokalizacja to żołądź prącia i wewnętrzna blaszka napletka. Choroba rzadziej dotyczy kobiet; zajmuje wówczas błony śluzowe warg sromowych. Rzadko obserwuje się ogniska chorobowe w obrębie błon śluzowych jamy ustnej. Ogniska erytroplazji mogą się stać podłożem do rozwoju raka kolczystokomórkowego. O rozpoznaniu decyduje badanie histopatologiczne, a leczeniem z wyboru jest krioterapia.

Najczęstszym nowotworem skóry jest rak podstawnokomórkowy–nabłoniak (carcinoma basocellulare). Jest to nowotwór o miejscowej złośliwości, o bardzo powolnym przebiegu, aczkolwiek naciekając podłoże, może zniszczyć otaczające tkanki. Tylko wyjątkowo dochodzi do powstania przerzutów. Jak wspomniano, rozwojowi tego typu nowotworu sprzyjają posłoneczne uszkodzenia skóry i inne czynniki kancerogenne, chociaż zmiany mogą się pojawiać w skórze pierwotnie nie zmienionej. Nie bez znaczenia jest też predyspozycja osobnicza i rodzinna. Najczęstszym umiejscowieniem zmian jest skóra twarzy, rzadziej skóra tułowia.

Podstawowym wykwitem jest perełkowaty niewielki guzek o błyszczącej powierzchni. Guzki mogą tworzyć ogniska wianuszkowate i większe zgrupowania. Rozróżnia się kilka odmian klinicznych nabłoniaka. Odmiana guzkowa cechuje się powstawaniem niewielkiego, kopulastego guzka o wzmożonej spoistości, gładkiej powierzchni, często z widocznymi rozszerzeniami naczyniowymi, z różną tendencją do rozpadu. Jeżeli w komórkach stwierdza się dużą ilość barwnika, taka postać zwana jest barwnikową.

Rak podstawnokomórkowy wrzodziejący (ulcus rodens) cechuje się obwodowym wzrostem, nacieczeniem oraz głębokim drążeniem w głąb tkanek (mięśni, kości, chrząstek). Rak ten ma charakter niszczący, z tendencją do oszpecania.

Rak podstawnokomórkowy płaski, bliznowaciejący to odmiana szerząca się obwodowo z pozostawieniem centralnej, spoistej, błyszczącej blizny.

Rak podstawnokomórkowy twardzinopodobny jest nieostro odgraniczony, porcelanowobiały i zazwyczaj nie ulega rozpadowi.

Odmiana torbielowata – w postaci drobnych, przezroczystych guzków, najczęściej zajmuje skórę powiek. Odmiana powierzchowna (Arninga) cechuje się bardzo powolnym wzrostem, płaską powierzchnią pokrytą drobnymi strupkami, owalnym lub okrągłym kształtem, często wieloogniskowością.

Rozpoznanie nabłoniaka stawia się na ogół na podstawie obrazu klinicznego, jednak zawsze potwierdzeniem powinno być badanie histopatologiczne.

Rozróżnia się wiele odmian morfologicznych raka podstawnokomórkowego (rak niezróżnicowany, torbielowaty, gruczołowaty, rogowaciejący, barwnikowy, powierzchowny).

Rak podstawnokomórkowy w zależności od postaci klinicznej wymaga różnicowania z włókniakiem, rogowiakiem kolczystokomórkowym, rakiem kolczystokomórkowym, gruźlicą toczniową, kiłą guzkowo-pełzającą, toczniem rumieniowatym przewlekłym, twardziną ograniczoną, znamieniem barwnikowym, czerniakiem złośliwym, chorobą Bowena, łuszczycą, wypryskiem i innymi dermatozami.

Leczenie nabłoniaka polega na usuwaniu chirurgicznym, kriodestrukcji, rzadziej – stosowaniu miejscowych cytostatyków (5-proc. maść 5-fluorouracylowa), laseroterapii, terapii fotodynamicznej. U części pacjentów, zwłaszcza starszych, przy braku możliwości innych metod terapii, można zastosować rentgenoterapię. Znane są doniesienia dotyczące dobrych efektów doogniskowego stosowania interferonu gamma, alfa lub beta.

W przypadkach wieloogniskowych nabłoniaków, częstych nawrotów, rodzinnego występowania można stosować leczniczo i zapobiegawczo izotretinoinę lub etretinat.

Rak podstawno-kolczystokomórkowy łączy typowe utkanie raka podstawnokomórkowego z cechami raka kolczystokomórkowego. Jest to nowotwór o cięższym przebiegu, większym nacieku podstawy, głębszym rozpadzie. Leczeniem z wyboru jest usunięcie chirurgiczne, ewentualnie rentgenoterapia.

Rak kolczystokomórkowy (carcinoma spinocellulare) to nowotwór występujący rzadziej od nabłoniaka. Znacznie szybciej wzrasta i jest dużo bardziej złośliwy. Ma tendencje do naciekania i rozpadu. Szerzy się i daje przerzuty do okolicznych węzłów chłonnych i tkanek. Najczęściej tworzy się w obrębie skóry zmienionej pod wpływem wymienionych już wyżej kancerogenów. Rozróżnia się kilka odmian klinicznych raka kolczystokomórkowego. W odmianie guzkowej zmiana ma charakter kopulastego guzka lub płasko wyniosłego wykwitu o wzmożonej spoistości i gładkiej lub zrogowaciałej powierzchni.

Odmiana brodawkująca charakteryzuje się nierówną, zrogowaciałą powierzchnią wyniosłego nacieku. Ta odmiana często dotyczy skóry nasady nosa, małżowin usznych, żołędzi prącia. Odmiana wrzodziejąca powstaje często w następstwie rozpadu odmiany guzkowej lub pierwotnie jest to nowotwór z tendencją do rozpadu. Jest to postać o dużym stopniu złośliwości, szybkich przerzutach, podobnie jak szczególna postać raka kolczystokomórkowego, jaką jest rak wargi.

Podstawą rozpoznania, jak we wszystkich zmianach nowotworowych, jest badanie histopatologiczne. W rozpoznaniu różnicowym należy brać pod uwagę rogowiaka kolczystokomórkowego, włókniaka, czerniaka, objaw pierwotny kiłowy i kilaka, nabłoniaka i gruźlicę wrzodziejącą.

Leczeniem z wyboru jest chirurgiczne usunięcie zmiany; dobre efekty uzyskuje się stosując rentgenoterapię.

Rak brodawkujący (carcinoma verrucosum, cuniculatum) jest nowotworem umiejscowionym na błonach śluzowych narządów płciowych i jamy ustnej, a także skórze stóp. Stwierdzono związek tego nowotworu z infekcją wirusem HPV 11 i HPV 6. Wzrost raka jest powolny, powierzchnia brodawkująca, z masami rogowymi. Na ogół guzy nie ulegają rozpadowi, nie dają przerzutów. Nowotwory tego typu leczy się chirurgicznie.

Wszystkie wymienione wyżej raki skóry wymagają leczenia dermatologicznego, ale znajomość ich obrazu klinicznego obowiązuje każdego lekarza.

Dr n. med. ELŻBIETA JASIEL-WALIKOWSKA, Katedra i Klinika Chorób Skóry i Wenerycznych AM w Gdańsku
Dr hab. med. WALDEMAR PLACEK Katedra i Klinika Chorób Skóry i Wenerycznych AM w Gdańsku

Najpopularniejsze artykuły