SZ nr 17–25/2016z 10 marca 2016 r.
Rejestracja vs refundacja
„Aspekty etyczne wczesnego dostępu do nowoczesnych leków onkologicznych – proces rejestracji vs praktyka refundacyjna” – to temat kolejnej debaty redakcyjnej „Służby Zdrowia”. W dyskusji wzięli udział: prof. Waleria Hryniewicz, Narodowy Instytut Leków, prof. Jacek Jassem, Gdański Uniwersytet Medyczny, dr Leszek Borkowski, Szpital Wolski w Warszawie, dr hab. Maciej Niewada, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Bartosz Poliński, Fundacja Alivia. Prowadzenie: red. Renata Furman.
Światowe agencje rejestrujące leki stworzyły przyspieszone ścieżki rejestracji, które stosowane są w przypadku leków odpowiadających na dużą niezaspokojoną potrzebę medyczną (choroby zagrażające życiu) oraz kiedy wczesne dane wskazują na znaczną przewagę nad dotychczas dostępnym leczeniem w danej chorobie. Takie rozwiązania stosowane są głównie w przypadku leków onkologicznych. Jak podkreślił prof. J. Jassem, specyfika leczenia w onkologii polega na tym, że nie można go odraczać. „Leczenie onkologiczne trzeba stosować natychmiast. Stąd silna presja, aby leki onkologiczne były wyróżnione spośród innych. Sądzę, że był to główny powód stworzenia nowych mechanizmów dla wejścia leku do obrotu. Szybkie ścieżki umożliwiają warunkowe zarejestrowanie leku, który jeszcze nie posiada najwyższych dowodów skuteczności i bezpieczeństwa do podjęcia ostatecznej decyzji rejestracyjnej. W takiej sytuacji zastrzega się, że decyzja ta będzie podjęta w momencie, kiedy te dowody zostaną przedstawione. Zarejestrowanie leku w tym przyspieszonym trybie powoduje, że ryzyko działań niepożądanych jest większe, bowiem można je dokładniej ocenić w dużych badaniach klinicznych i po dłuższej obserwacji. Tak więc wczesna rejestracja leków ma bardzo mocne uzasadnienie medyczne i etyczne, ale też niesie pewne ryzyko. Wyważenie tych dwóch stanowisk jest sztuką i wyzwaniem dla gremiów ekspertów podejmujących te decyzje.”.
W przyspieszonej ścieżce rejestracji agencje (FDA, EMA) akceptują wczesne dowody z badań np. II fazy na małych grupach pacjentów, nie wykazujące jeszcze wyników wobec twardych punktów końcowych, takich jak np. przeżycie całkowite (OS). W przypadku braku dostępnych badań potwierdzających skuteczność (badania III fazy) stosuje się warunkową refundację, np. pod warunkiem dostarczenia dowodów (przeprowadzenia kolejnych badań klinicznych, badania obserwacyjne) po wprowadzeniu produktu na rynek. Przykładem leku w onkologii, który został zarejestrowany bez najwyższego stopnia dowodów jest lek celowany, imatinib, stosowany z dobrym skutkiem w przypadku nowotworu, który nie jest podatny na chemioterapię czy radioterapię i często nie nadaje się do resekcji. Czasem rejestracja bywa warunkowa i decyzja jest weryfikowana po uzyskaniu dodatkowych wyników badań, ale bywa i tak, jak w przypadku olaparibu, stosowanego w leczeniu raka jajnika, że rejestracja przez EMA nie jest warunkowa, pomimo że decyzja jest podjęta na podstawie wyników badania II fazy.
Odnosząc się do praktyk rejestrowania leków tzw. szybką ścieżką, B. Poliński zauważył, że „podstawowym źródłem wprowadzania szybkiej ścieżki przez instytucje rejestrujące leki na świecie jest fakt, że instytucjom tym udaje się pamiętać, po co zostały stworzone. A zostały stworzone, by pomagać pacjentom. Kiedy pojawia się szansa, mimo pewnej niepewności, na uratowanie życia, zaspokaja się potrzeby pacjentów, ratując i przedłużając ich życie. Mam, niestety, refleksję, że często tego typu myślenia brakuje na naszym rodzimym podwórku. Jako fundacja zbadaliśmy czas między rejestracją EMA a refundacją w Polsce 30 najczęściej wykorzystywanych leków onkologicznych. Wyniósł on średnio 9 kwartałów. To jest ponad dwa lata. W Niemczech to jeden kwartał, w Austrii – 1,5 kwartału, na Węgrzech – 6,5 kwartału. To dowód, że nasze instytucje zagubiły gdzieś potrzeby pacjenta.”.
Prof. W. Hryniewicz podkreśliła, że w obszarze antybiotyków, dotyczących wszystkich działów medycyny, a onkologii szczególnie, sytuacja jest podobna, a nawet bardziej dramatyczna. „Tu nie może być półrocznego odroczenia leczenia, odroczenie o godzinę może skończyć się katastrofą. Problem polega na tym, że bardzo mało jest nowych leków, a zapotrzebowanie ogromne. Coraz częściej mamy w Europie sytuacje, gdy 30–40 tysięcy osób umiera, jak się podejrzewa, z powodu zakażeń, na które nie ma żadnego leku. Doszliśmy do ściany, co w swoim dramatycznym raporcie pokazała Światowa Organizacja Zdrowia, która obawia się, że XXI wiek będzie wiekiem postantybiotykowym. Ale w przypadku antybiotyków problemem nie jest tyko refundacja. Brak także nowych, skutecznych leków. Uruchomiono szereg inicjatyw, a najbardziej spektakularna jest inicjatywa rządu USA, by pozyskać nowe leki.”
Prof. J. Jassem podkreślił fakt, że refundacja leków jest dostosowana do możliwości finansowych poszczególnych państw. „Powiedziałbym, że odsetek pozytywnych decyzji refundacyjnych w Polsce nie odbiega od brytyjskiego, z tym, że Brytyjczycy mają Cancer Found, umożliwiający częściowy dostęp do nierefundowanych leków. Oprócz tego, tam te decyzje podejmuje się w «cywilizowanym» czasie. Nie wiem, na co potrzeba aż 9 kwartałów, tym bardziej że wnioskowi o refundację musi towarzyszyć wcześniejsza analiza farmakoekonomiczna leku. O tym, czy lek jest aktywny, nie decydujemy w Polsce, tylko w EMA. Polskie Towarzystwo Onkologiczne wraz z Polskim Towarzystwem Onkologii Klinicznej zaproponowały system szeregowania wartości nowych leków, uwzględniający ich efekty kliniczne i wskaźniki farmakoekonomiczne, który pozwoliłyby zobiektywizować decyzje refundacyjne. Oczywiście, zawsze będzie bariera finansowa i państwo musi jasno określić swoje możliwości.”.
Do kwestii argumentu finansowego polemicznie odniósł się B. Poliński. „Nie mogę uwierzyć w to, że Polski nie stać na to, by rozwiązać problem leczenia ludzi zgodnie z obecną wiedzą medyczną. Kiedy tworzyliśmy nasz raport, staraliśmy się oszacować budżet potrzebny dla tych 30 leków wymienionych w naszym raporcie. Szacunki mówią, że chodzi o około miliard złotych rocznie. W temacie tej debaty mamy słowo etyka. Państwo co roku z tytułu podatku akcyzowego, czyli ze sprzedaży kancerogenów (tytoniu i alkoholu) pobiera od ludzi dziesiątki miliardów złotych. Nie wierzę, że nie stać naszego państwa na ten dodatkowy miliard na ratowanie ludzkiego życia. Z podnoszeniem argumentów budżetowych należy bardzo uważać. Rozmawiam z osobami zajmującymi się, tak jak ja, tymi sprawami w innych krajach europejskich i one się dziwią, że nasi politycy czy osoby decyzyjne podnoszą tego typu argumenty. W ich krajach, jeśli polityk stwierdziłby, że kraj nie ma pieniędzy na ratowanie życia, to przestałby istnieć na scenie politycznej. To nie mieściłoby się w ramach etyki obowiązującej w tych krajach.”.
W opinii dr. L. Borkowskiego, należy przemodelować AOTMiT i zdjąć z niej balast taryfikacji. „Oczywiście, z punktu widzenia budżetu państwa element finansowy jest przeważający, ale rolą Agencji powinno być stworzenie jasnego komunikatu, czy dany lek jest w ogóle wart zainteresowania z punktu widzenia problemów populacji polskiej. Czym innym jest definiowanie skuteczności terapeutycznej i decyzje refundacyjne, a czymś innym są sprawy finansowe. Wiele publicznych pieniędzy jest wydawanych bez potrzeby. Na liście refundacyjnej znajduje się dużo preparatów, które są tam ze względów historycznych albo cenowych – są tak tanie, że trzeba je trzymać dla utrzymania limitów. Natomiast z punktu widzenia farmakologa klinicznego, którym jestem, są to śmiecie terapeutyczne. I nie boję się tego powiedzieć.”.
Ciekawy aspekt kwestii refundacyjnych podjął dr M. Niewada, mówiąc, iż producenci z uwagi na system referencyjny cen leków podejmą wyzwanie płacenia za efekt terapeutyczny, korzyść kliniczną, jaką dany lek za sobą niesie. W innym przypadku wycena samego leku, niestety, jest określona pod kątem krajów takich, które mogą zapłacić najwięcej. Firma chętnie opóźni wprowadzenie leku i jego refundację, żeby zachować i utrzymać wysoką cenę w krajach, w których będzie miała duże obroty. Dlatego tak ważne jest, aby w negocjacjach cenowych decydenci wykorzystywali nowoczesne dostępne narzędzia, takie jak np. instrumenty podziału ryzyka czy efektywnej, ale nie jawnej, redukcji ceny. Firma podejmie wyzwanie i nawet zredukuje cenę, pozostawiając wysoką, np. w Niemczech. Tylko że musi mieć ku temu szansę i możliwość praktycznej implementacji.”.
Dr L. Borkowski zaakcentował w tym kontekście korzyści wynikające z istnienia rejestru skuteczności terapeutycznej. „Jestem zwolennikiem stworzenia takiego rejestru. To jest również ważne z punktu widzenia polityki lekowej państwa. Pozwoli to na tzw. warunkową refundację, np. roczną, dwuletnią i podejmowanie dopiero decyzji ostatecznych. Z drugiej strony będzie możliwość szybszego usuwania nowych leków o mniejszej skuteczności terapeutycznej niż oczekiwano. Lista refundacyjna przy pewnej stabilności istotnej dla pacjentów chorujących na choroby przewlekłe winna być dynamicznie poprawiana zgodnie z postępem nauk klinicznych. Mamy okazję, aby tanim kosztem prowadzić badania obserwacyjne skuteczności terapeutycznej. Może się okazać, że są leki czasami niepotrzebnie obciążające budżet państwa.”.
Dr M. Niewada podkreślił różnice pomiędzy celami, jakie stawiają gremia odpowiedzialne za rejestrację leku, a argumentami decydującymi o refundacji. „To dwa różne światy. Jestem w stanie zrozumieć AOTMiT, która mówi: «co z tego, że skuteczność jest badana przez EMA. EMA decyduje nie o skuteczności, tylko o relacji między skutecznością a ryzykiem, na podstawie tegoż decyduje o rejestracji». Płatnik publiczny ma większe oczekiwania co do skuteczności. To argument, z którym będzie trudno polemizować. Badania rejestracyjne są tak konstruowane, by nie narażać pacjentów na zbyt duże ryzyko gorszego rokowania. Natomiast decydent ma duże oczekiwania co do efektu terapeutycznego. Od dwóch lat EMA robi coś, co nazywa się wspólną poradą naukową, wspólną z ekspertami agencji HTA, polska Agencja jest tam też aktywnie reprezentowana. Wszystko po to, by na etapie tego, czego się oczekuje od firmy w kontekście dowodów naukowych, przyjść już z takimi, które będą wystarczające do rejestracji i refundacji, by te światy połączyć.”.
Warto dodać, że w dotychczasowej praktyce decyzyjnej EMA w latach 2010 – 2014 nie miała miejsca sytuacja, gdy produkt dopuszczony do obrotu na podstawie badań rejestracyjnych drugiej fazy zostałby z tego obrotu wycofany. Wśród leków onkologicznych dopuszczonych do obrotu przez EMA na podstawie badań drugiej fazy w latach 2010 – 2014 dominują leki ze statusem sierocym (6/8). Ogółem w okresie styczeń 2010 – styczeń 2015 w ten sposób zostało zarejestrowanych 8 produktów leczniczych. Żaden z nich nie jest w Polsce refundowany.
Prof. Maciej Krzakowski
konsultant krajowy
w dziedzinie onkologii klinicznej
Kliniczną wartość nowych metod leczenia ocenia się na podstawie analizy skuteczności i bezpieczeństwa. Najlepszym wskaźnikiem skuteczności jest stopień wpływu
na czas przeżycia całkowitego oceniony w badaniu z losowym doborem chorych.
Możliwe jest jednak określenie wartości nowej metody leczenia na podstawie oceny czasu przeżycia wolnego od progresji choroby – wspomniana sytuacja dotyczy chorych na zaawansowane nowotwory (najczęściej – stadium uogólnienia), u których leczenie jest stosowane z założeniem paliatywnym oraz nie istnieją inne metody postępowania o udowodnionym wpływie na czas przeżycia (wspomniane metody mogą – teoretycznie – być zastosowane po wystąpieniu progresji choroby i wydłużyć czas przeżycia całkowitego). Nie można – z uwagi na powyższe – wyłączyć oceny czasu przeżycia do wystąpienia progresji choroby z grupy wartościowych kryteriów określania wartości nowych metod leczenia, aczkolwiek wpływ na czas przeżycia całkowitego jest najbardziej pożądanym wskaźnikiem i ma najwyższą punktację w algorytmach obiektywnej oceny wyników badań (np. algorytm Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej lub Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej).
Problem jest coraz częściej związany z przerywaniem badań przed zaplanowanym pierwotnie terminem, co wynika najczęściej z wykazania podczas tzw. etapowych analiz nieprzewidzianie znacznych korzyści związanych ze stosowaniem leku eksperymentalnego. Przerwanie badań jest wówczas uzasadnione pod względem etycznym, ale praktycznie uniemożliwia rzetelną ocenę czasu przeżycia całkowitego oraz odległych następstw niepożądanych związanych z leczeniem (problem coraz częstszy przykładowo w odniesieniu do immunoterapii). W sytuacji braku możliwości określenia wpływu nowej metody leczenia na czas przeżycia całkowitego można wykorzystać ocenę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, ale wówczas wartość uzyskanych korzyści ma niższą punktację.
Podejmowanie tzw. warunkowych decyzji refundacyjnych jest wskazane i powinno dotyczyć – przede wszystkim – nowotworów o niewielkiej częstości występowania lub rzadkich sytuacji klinicznych w nowotworach częściej występujących, kiedy uzyskanie wyników badań o najwyższym poziomie wiarygodności z losowym doborem chorych nie jest możliwe. Jeżeli charakterystyka epidemiologiczna daje szansę na uzyskanie wyników badań potwierdzających, to należy podejmować warunkowe decyzje rejestracyjne i refundacyjne. Finansowanie stosowania leków akceptowanych warunkowo mogłoby pochodzić z odrębnego źródła (np. środki uzyskane w wyniku wykorzystania mechanizmu tzw. podziału ryzyka, czyli pochodzące w części od producenta leku). Uważam jednocześnie, że badania potwierdzające wartość nowych metod leczenia po uzyskaniu warunkowej decyzji refundacyjnej, powinny mieć charakter akademicki (np. planowanie i prowadzenie badań przez odpowiednie naukowe towarzystwa z uwzględnieniem rzeczywistej charakterystyki demograficzno-klinicznej chorych).