Skórne odczyny polekowe

Elżbieta Grubska-Suchanek

Aplikując pacjentom leki, oczekujemy przede wszystkim działania terapeutycznego. W każdym przypadku musimy jednak się liczyć z możliwością wystąpienia reakcji niepożądanych, które są nieuniknionym następstwem stosowanych metod leczniczych.

Zgodnie z definicją WHO niepożądane odczyny polekowe to szkodliwe, niezamierzone następstwa działania substancji leczniczych, zastosowanych w dawkach terapeutycznych zgodnie ze wskazaniami.

W ostatnich latach częstość tych niepożądanych reakcji wyraźnie wzrasta. Ze statystyk szpitalnych wynika, że u 10% leczonych występują niepożądane działania i powikłania lekowe, a 1-4% chorych jest przyjmowanych do leczenia szpitalnego z powodu chorób polekowych. Obserwuje się je również u 8% chorych leczonych ambulatoryjnie.

Niepożądane reakcje polekowe stanowią poważny problem, ponieważ często są trudne do przewidzenia, niejednokrotnie mają ciężki przebieg, a także mogą imitować inne procesy chorobowe. U 0,17% leczonych dochodzi do zgonu w wyniku opacznych działań leków.

Czynniki wpływające na występowanie niepożądanych odczynów polekowych

Wystąpienie niepożądanej reakcji na dany lek może wynikać nie tylko z właściwości samego preparatu (budowa chemiczna, stopień oczyszczenia, substancje dodatkowe), ale również cech chorego (wiek i płeć, predyspozycje genetyczne, niektóre procesy chorobowe). Czynniki środowiskowe, takie jak palenie tytoniu czy nadużywanie alkoholu mogą sprzyjać wystąpieniu reakcji polekowej. Spośród cech osobniczych, mających wpływ na częstość niepożądanych reakcji polekowych, niewątpliwą rolę odgrywa wiek i płeć chorego. Obserwacje kliniczne wskazują na rzadsze występowanie odczynów alergicznych u dzieci w porównaniu z dorosłymi. Związane jest to prawdopodobnie z dużą ilością środków leczniczych stosowanych w podeszłym wieku, a także może wynikać z zaburzeń czynności wątroby i nerek w tej grupie wiekowej.

Niepożądane odczyny polekowe częściej spotyka się u kobiet. Na możliwość wystąpienia tych reakcji mają również wpływ bez wątpienia procesy biotransformacji leków drogą acetylacji, hydrolizy i oksydacji. Szczególnie istotne znaczenie kliniczne ma polimorfizm szybkości acetylacji wielu leków związany z aktywnością enzymu: N-acetylotransferazy wątrobowej. Polimorfizm ten warunkuje skuteczność terapeutyczną wielu leków, indukuje ich objawy niepożądane oraz stanowi czynnik predysponujący do wystąpienia niektórych schorzeń. Wyróżniamy 2 fenotypy: osobników wolno i szybko acetylujących. Większość powikłań polekowych związana jest z wolnym fenotypem acetylacji.

Do niepożądanych reakcji polekowych usposabiają niektóre procesy chorobowe. I tak, u chorych na gruźlicę obserwowano w czasie leczenia sulfonamidami występowanie rumienia guzowatego w ponad 40% przypadków. U chorych z AIDS istnieje zwiększone ryzyko występowania skórnych osutek polekowych. Niektóre infekcje wirusowe, jak również stosowanie polipragmazji sprzyjają częstemu występowaniu odczynów związanych z przyjmowaniem ampicyliny. Stąd też stosunkowo często obserwuje się osutki po ampicylinie u chorych na białaczkę, zwłaszcza przewlekłą limfatyczną oraz u chorych leczonych allopurinolem z powodu hyperurykemii. U około 100% chorych z mononukleozą po podaniu ampicyliny lub amoxycyliny pojawia się osutka plamista.

Mechanizmy niepożądanych reakcji polekowych

Niepożądane reakcje polekowe mogą pojawić się jako wynik immunologicznego odczynu (alergia na lek) lub, znacznie częściej, na drodze mechanizmów nieimmunologicznych. Siła alergizującego działania leków zależy głównie od ich budowy i działania w organizmie. Najłatwiej uczulają białka wzbudzające najsilniejszą odpowiedź immunologiczną. Większość leków będących związkami chemicznie prostymi może jednak uczulać na zasadzie haptenów po połączeniu w ustroju z białkowym nośnikiem i utworzeniu alergenów o mniej lub bardziej uczulających właściwościach. Mechanizmy reakcji na leki charakteryzują się znacznym polimorfizmem i wiążą się zarówno z występowaniem różnych klas immunoglobulin, jak i różnych uczulonych subpopulacji limfocytów T produkujących szereg cytokin (wszystkie cztery mechanizmy wg Gella-Coombsa).

W reakcji na dany lek można wykazać równocześnie kilka typów odpowiedzi immunologicznej, jak też u różnych osób alergia na ten sam lek może indukować różne mechanizmy immunologiczne i odmienne objawy kliniczne. Klasycznym przykładem może być alergia na penicylinę i inne antybiotyki ß-laktamowe. Dodatkową trudnością spotykaną w diagnostyce reakcji polekowych jest fakt, że odczyny alergiczne mogą być często spowodowane nie samym lekiem, ale aktywnym metabolitem powstającym w procesie biotransformacji.

Z klinicznego punktu widzenia coraz większego znaczenia nabierają reakcje pseudoalergiczne. W obrazie klinicznym nie różnią się one na ogół od typowych zmian alergicznych, jednakże w patogenezie ich powstawania nie biorą udziału mechanizmy immunologiczne. Przykładem reakcji pseudoalergicznej jest odczyn anafilaktoidalny występujący w 1-2% przypadków po dożylnym podaniu jodowych środków kontrastowych, klinicznie bardzo podobny do reakcji natychmiastowej IgE-zależnej.

Należy również podkreślić, iż w kształtowaniu się objawów klinicznych odczynów polekowych może odgrywać rolę nakładanie się kilku typów reakcji immunologicznych oraz jednoczesne oddziaływanie różnych czynników patogenetycznych.

Leki wyzwalające niepożądane reakcje polekowe

Praktycznie każdy lek może być przyczyną niepożądanych odczynów; dotyczy to również preparatów stosowanych w terapii reakcji alergicznych (kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe). Leki najczęściej wyzwalające niepożądane reakcje przedstawiono w tabeli 1. W praktyce szczególnie często występuje nadwrażliwość na antybiotyki ß-laktamowe, sulfonamidy, aspirynę i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz środki przeciwbólowe z grupy pirazolonów.

Formy kliniczne reakcji polekowych

Obraz kliniczny odczynów polekowych charakteryzuje się znacznym polimorfizmem – od ograniczonych zmian miejscowych do groźnych dla życia reakcji ogólnoustrojowych. Podział form klinicznych nadwrażliwości na leki obejmuje reakcje ogólne i narządowe. Do odczynów ogólnych należy wstrząs anafilaktyczny, choroba posurowicza i gorączka polekowa. Reakcje narządowe dotyczą skóry, układu oddechowego, krwiotwórczego, nerek, wątroby, OUN oraz zespołów przypominających kolagenozy (tabela 2).

Zmiany skórne w przebiegu niepożądanych reakcji polekowych

Skóra zajmuje szczególne miejsce w procesie diagnostycznym niepożądanych reakcji na leki. W piśmiennictwie określana jest jako ekran bądź narząd sygnałowy. W nadwrażliwości na leki zmiany skórne należą do objawów niemal stałych i wysoce patognomonicznych. Około 5% pacjentów leczonych przez dermatologów wykazuje zmiany skórne wywołane działaniem ubocznym leków. Ich charakterystyczną cechą jest ogromna różnorodność obrazów morfologicznych. Niektóre z nich nasuwają od razu podejrzenie związku z lekami i wskazują na konieczność poszukiwania czynnika wywołującego, inne zaś – jedynie sugerują taką możliwość, po wyłączeniu innych przyczyn. Skórne odczyny polekowe nie mają cech charakterystycznych dla danego leku: różne leki mogą powodować identyczne zmiany skórne, a ten sam lek może powodować różne morfologicznie odczyny.

Z uwagi na różnorodność objawów klinicznych w przebiegu skórnych odczynów polekowych, próby ich usystematyzowania napotykają szereg trudności. W tabeli 3 przedstawiono podział tych odczynów zaproponowany przez Jägera i Merka.

Na szczególną uwagę zasługują najczęściej spotykane w praktyce klinicznej skórne odczyny polekowe: pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy, zmiany skórne typu rumieni, osutki polekowe i plamice.

Pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy

Są jednym z najczęstszych skórnych odczynów polekowych. Mogą stanowić odrębne jednostki nozologiczne lub towarzyszyć innym odczynom polekowym o charakterze wielonarządowym. Pokrzywkę definiujemy jako niejednolity zespół chorobowy, w którym wykwitem pierwotnym jest bąbel pokrzywkowy z towarzyszącym rumieniem i świądem. Odmianą pokrzywki o głębszym umiejscowieniu jest obrzęk naczynioruchowy (o.n.). U blisko połowy pacjentów pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy występują równocześnie. Pod względem klinicznym wyróżnia się pokrzywkę ostrą i przewlekłą (gdy zmiany utrzymują się powyżej 6 tygodni). Wśród przyczyn pokrzywki ostrej wymienia się leki, pokarmy, jady owadów, alergeny wziewne. Pokrzywka polekowa może mieć podłoże alergiczne (I lub III mechanizm immunologiczny wg Gella-Coombsa); w części przypadków stwierdza się charakter nieimmunologiczny (pseudoalergiczny).


Uogólniona pokrzywka wywołana Duracefem

Do leków mogących wywołać pokrzywkę na drodze immunologicznej zalicza się przede wszystkim penicylinę oraz inne antybiotyki ß-laktamowe, pirazolony, sulfonamidy i białka obcogatunkowe. Obraz kliniczny pokrzywek pseudoalergicznych jest identyczny jak w przypadku reakcji alergicznych. Uważa się, że roztwory hiperosmolarne, jak np. mannitol, jodowe środki kontrastowe, opiaty, polimyksyna B mogą powodować degranulację mastocytów na drodze bezpośredniej, bez udziału mechanizmów immunologicznych. Innym przykładem reakcji pseudoalergicznej jest pokrzywka aspirynowa, związana z nietolerancją kwasu acetylosalicylowego i NLPZ (wpływ na metabolizm kwasu arachidonowego). W ostatnich latach opisano również obrzęki naczynioruchowe występujące u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensynowej (ACE), np. kaptopril, enalapril. Mechanizm powstawania tych zmian związany jest z blokowaniem przez powyższe preparaty inaktywacji bradykininy i substancji P, będących ważnymi mediatorami procesów zapalnych.

Zmiany skórne typu rumieni

W tej grupie wyróżnia się: rumień wielopostaciowy wysiękowy, rumień guzowaty oraz rumień trwały.

Rumień wielopostaciowy wysiękowy. Schorzenie może występować w trzech postaciach: postaci zwykłej, zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka. W etiopatogenezie choroby, oprócz leków, odgrywają rolę zakażenia wirusowe (głównie herpes simplex) oraz bakteryjne.


Zmiany charakterystyczne dla rumienia wielopostaciowego wysiękowego po stosowaniu Biseptolu

Postać zwykła cechuje się obrzękowymi, sinoczerwonymi rumieniami, dobrze odgraniczonymi od otoczenia, niekiedy z obecnością pęcherzy na powierzchni; zmiany umiejscowione są symetrycznie, głównie na odsiebnych częściach kończyn, mają skłonność do tworzenia obrączkowatych figur.

W zespole Stevensa-Johnsona przeważają zmiany na błonach śluzowych jamy ustnej, spojówek, narządów płciowych o charakterze krótkotrwałych pęcherzy przechodzących w nadżerki i nawarstwione krwotoczne strupy. Początek choroby jest gwałtowny, zmianom skórnym towarzyszy zwykle wysoka gorączka, bóle mięśni i stawów.

Toksyczna nekroliza naskórka Lyella (TEN) jest najgroźniejszą odmianą rumienia wielopostaciowego. Wywiad prawie w każdym przypadku potwierdza związek przyczynowy zmian z przyjmowaniem leków. Początek choroby jest nagły, często po zażyciu leku z powodu niewielkiej infekcji. Po 2-3 dniach do 3 tygodni rozwijają się zmiany rumieniowo-pęcherzowe w obrębie skóry i błon śluzowych jamy ustnej, narządów płciowych, spojówek i rogówki. Podminowanie całego naskórka powoduje jego płatowe spełzanie (objaw Nikolskiego). Stan ogólny chorych jest ciężki, co jest związane z zaburzeniami elektrolitowymi, białkowymi oraz wtórnymi infekcjami bakteryjnymi. Proces chorobowy dotyczy bowiem błon śluzowych układu oddechowego i pokarmowego. Śmiertelność jest wysoka, sięga 30% z powodu hipowolemii, krwawień z przewodu pokarmowego oraz zatorów płuc. TEN jest chorobą rzadko występującą. Częstość występowania w Europie wynosi 1 na 1,3 mln ludzi na rok. Kobiety chorują częściej. W ostatnich latach zwiększa się ilość zachorowań na tę chorobę u chorych z AIDS.

Wśród leków będących najczęściej przyczyną rumienia wielopostaciowego wysiękowego wymienia się: sulfonamidy, antybiotyki ß-laktamowe, furosemid, barbiturany, sole złota, propranolol, tetracykliny.

Rumień guzowaty. Są to ostrozapalne, bolesne guzy, umiejscowione głównie na przedniej powierzchni podudzi, nie ulegające rozpadowi, ustępujące bez pozostawienia blizn. Zmianom skórnym towarzyszy podwyższenie temperatury i bóle stawowe. Schorzenie ma charakter polietiologiczny; czynnikami wywołującymi mogą być zakażenia wirusowe, bakteryjne, toksoplazmoza oraz leki: sulfonamidy, salicylany, tetracykliny, środki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Środki antykoncepcyjne odgrywają pewną rolę, głównie przez wzrost stężenia estrogenów w krwi. Okres trwania choroby wynosi 2-6 tygodni, niekiedy występują nawroty. Zdarza się współistnienie wykwitów typu rumienia wielopostaciowego, głównie w przypadkach wywołanych lekami.

Rumień trwały. Są to zwykle pojedyncze wykwity o brunatnym zabarwieniu, wyraźnie odgraniczone od otoczenia i stale pojawiające się w tych samych miejscach – na odsiebnych częściach kończyn, w okolicach narządów płciowych i odbytu, po zażyciu określonego leku. Zmianom skórnym na ogół nie towarzyszą objawy podmiotowe. Odstawienie leku nie powoduje natychmiastowego cofania się przebarwień, a chorzy, którzy sporadycznie zażywają preparaty farmaceutyczne, nie wiążą zmian skórnych z lekiem. Zmiany skórne typu rumienia trwałego powodują najczęściej: barbiturany, pochodne pirazolonu, aspiryna i NLPZ, tetracykliny, sulfonamidy, metronidazol.

Osutki plamisto-grudkowe

Należą do najczęstszych skórnych odczynów polekowych. Ich obraz kliniczny może imitować różne choroby zakaźne, takie jak płonicę, odrę i różyczkę. Zmiany skórne mają najczęściej układ symetryczny. Zajmują tułów oraz kończyny, rzadziej dotyczą twarzy. Niekiedy towarzyszą im zmiany nadżerkowe śluzówki jamy ustnej. Osutka najczęściej występuje w ciągu 5 dni do 2 tygodni od podania leku.


Osutka rumieniowo-grudkowa z cechami krwotoczności po stosowaniu Ampicilliny

Do preparatów najczęściej wywołujących osutkę plamisto-grudkową należą: penicyliny półsyntetyczne, antybiotyki aminoglikozydowe, sulfonamidy, barbiturany, pochodne pirazolonu, NLPZ, leki przeciwdrgawkowe, inhibitory konwertazy angiotensyny, ß-blokery. Należy jednak pamiętać, że praktycznie każdy lek może powodować tego typu reakcje.

Plamice

Powstają w wyniku wynaczynienia krwi do skóry. Wykwity tego typu mogą współtworzyć obraz osutek polekowych lub stanowić samodzielny obraz chorobowy.

U podłoża zmian plamiczych mogą leżeć trombocytopatie, trombocytopenie lub uszkodzenie ściany naczyń w wyniku procesu zapalnego. Plamice polekowe często mają podłoże niealergiczne. Mogą powstawać na przykład w wyniku zahamowania agregacji trombocytów pod wpływem kwasu acetylosalicylowego, lub na skutek trombocytopenii w przebiegu leczenia cytostatykami. Udział mechanizmów alergicznych w powstawaniu plamicy udowodniono natomiast w reakcjach na stosowane w przeszłości środki nasenne z zawartością bromu, a także na chininę, chinidynę i chlorotiazyd.

W przebiegu polekowego zapalenia naczyń (vasculitis allergica) mogą się pojawiać na skórze różnopostaciowe wykwity, zależnie od kalibru zajętych naczyń. Są to najczęściej rozsiane wykwity krwotoczne, obrzękowe, grudkowe i pęcherzowe, w części przypadków z rozpadem. Zmiany umiejscowione są głównie na wyprostnych powierzchniach kończyn, ale mogą występować na całej skórze.


Objawy zapalenia naczyń skóry kończyn dolnych u chorej leczonej izoniazydem z powodu gruźlicy

Etiopatogeneza zmian naczyniowych jest złożona. Mechanizm schorzenia zależy od odkładania się kompleksów immunologicznych w ścianach naczyń (reakcja immunologiczna typu III) z ich zwyrodnieniem włóknikowatym oraz naciekami złożonymi z leukocytów w otoczeniu naczyń (vasculitis leukoclastica). Czynnikami etiologicznymi oprócz bakterii i pokarmów mogą być leki, które wywołują zmiany naczyniowe w skórze, ale i w narządach wewnętrznych, takich jak serce, wątroba i nerki, stwarzając zagrożenie dla życia. Należą do nich ampicylina, diuretyki tiazydowe, sulfonamidy, aspiryna, hydralazyna, furosemid, niesterydowe leki przeciwzapalne, cymetydyna, penicylina, tetracykliny, streptomycyna, captopril.

Wyprysk kontaktowy alergiczny

Jest klasycznym przykładem skórnej reakcji alergicznej typu późnego. Jest to najczęstsza postać wyprysku, czyli powierzchownych zmian zapalnych w skórze, powstających w wyniku kontaktu z alergenem, z którym pacjent się zetknął uprzednio w życiu codziennym lub pracy zawodowej. Pierwotnym wykwitem jest grudka wysiękowa i pęcherzyk. Ogniska są niewyraźnie odgraniczone od otoczenia, zwykle towarzyszy im świąd, ustępują bez pozostawienia śladu.

Wśród wielu przyczyn wyprysku kontaktowego należy wymienić leki, ich podłoża oraz środki konserwujące. Częste uczulenia o charakterze wyprysku kontaktowego na maści i krople do oczu zawierające penicylinę spowodowały całkowity zakaz stosowania tego antybiotyku zewnętrznie. W ostatnich latach szczególnie często obserwowano wyprysk kontaktowy na tromantadynę – lek stosowany w opryszczce zwykłej. Lekiem bardzo często uczulającym w skali światowej jest neomycyna. Obecnie wchodzi ona w skład wszystkich zestawów alergenów kontaktowych przeznaczonych do testowania ogółu chorych na wyprysk. Z innych niż neomycyna antybiotyków aminoglikozydowych uczulają miejscowo: gentamycyna, kanamycyna i amikacyna. Tetracyklina jest bardzo słabym alergenem kontaktowym, niekiedy jednak uczula pracowników przemysłu farmaceutycznego. Alkohole wełny owczej są głównymi alergenami dwóch popularnych podłoży maściowych: lanoliny i euceryny. Powstawaniu alergii na eucerynę i lanolinę sprzyja obecność owrzodzeń podudzi, w obrębie których alkohole wełny owczej są wchłaniane szczególnie łatwo. Rumianek, którego wyciągi stosowane są jako kosmetyki i leki, może być przyczyną nadwrażliwości kontaktowej i anafilaktycznej. Pierwsza powoduje wyłącznie wyprysk, często z sączeniem, nadżerkami i silnym obrzękiem tkanki podskórnej. Uczulenie natychmiastowe na rumianek jest znacznie rzadsze. Występuje głównie u osób z alergią na pyłki roślin, może się przejawiać wstrząsem, napadami astmy, zaostrzeniami nieżytu nosa, uogólnioną pokrzywką, świądem, biegunką i wymiotami. Niekiedy powstaje pokrzywka kontaktowa ograniczona wyłącznie do miejsca stykania się skóry z rumiankiem lub jego wyciągami. W związku z bardzo szerokim stosowaniem kortykosteroidów okazało się, że i one mogą być czynnikiem alergizującym, powodując niekiedy nawet objawy ogólne. Ze zjawiskiem tym najczęściej stykamy się u chorych z owrzodzeniami podudzi, a spośród glikokortykosteroidów, hydrokortyzon z uwagi na częstość aplikacji wymieniany bywa na pierwszym miejscu.

Ze względu na działanie przeciwzapalne kortykosteroidy na ogół maskują kliniczne cechy kontaktowego zapalenia skóry po ich aplikacji. Zmiany mają zwykle charakter przewlekłego zapalenia skóry i chorzy z reguły nie zgłaszają się z powodu zaostrzeń, lecz braku poprawy po terapii kortykosteroidami. Są to istotne przyczyny sprawiające, że do niedawna często przeoczano wystąpienie kontaktowego uczulenia na wspomniane preparaty. W rozwoju alergicznego wyprysku kontaktowego wielkie znaczenie mają okoliczności zastosowania leku. Zmieniona zapalnie skóra z obecnością nadżerek i owrzodzeń sprzyja alergii na leki. Przykładem może być nadtlenek benzoilu, który w terapii owrzodzeń podudzi powodował uczulenie u bez mała 40% pacjentów, natomiast w leczeniu trądziku reakcje alergiczne na nadtlenek benzoilu są wielką rzadkością.

Odczyny fototoksyczne i fotoalergiczne

W ostatnich latach nabierają coraz większego znaczenia, z uwagi na ich duże rozpowszechnienie. Są to reakcje, w których do rozwoju objawów skórnych nie wystarcza sama obecność leku, lecz konieczna jest także ekspozycja na promienie ultrafioletowe. Główną rolę w powstawaniu tych ciężkich, niekiedy erytrodermicznych zmian odgrywa UVA. Ponieważ ten typ promieniowania stosowany jest z dużym upodobaniem w solariach, celowe się wydaje poddawanie dokładnej kontroli lekarskiej takich zastosowań UVA.

Odczyny fototoksyczne występują u większości ludzi pod wpływem substancji zwiększających reakcję skóry na działanie promieni ultrafioletowych. Czynnikami wywołującymi mogą być rośliny, leki lub różne środki chemiczne, działające zewnętrznie lub podawane doustnie, np. psoraleny, sulfonamidy, tetracykliny, gryzeofulwina, tiazydy, furosemid, NLPZ, leki antyarytmiczne (Amiodarone). Spośród leków stosowanych zewnętrznie, działanie fototoksyczne wykazują furokumaryny, dziegcie i barwniki. Zmiany skórne mają najczęściej charakter oparzeń – występują ostre rumienie, niekiedy z obecnością pęcherzy w obrębie skóry eksponowanej na światło słoneczne.


Odczyn fototoksyczny w trakcie terapii Nolvadexem

Odczyny fotoalergiczne są to odczyny uwarunkowane immunologicznie, związane z obecnością przeciwciał (alergia natychmiastowa) lub uczulonych limfocytów (nadwrażliwość opóźniona). Reakcje tego typu mogą być wywołane przez leki podawane doustnie – sulfonamidy, pochodne sulfonylomocznika, chlorotiazyd, trankwilizery. Ze środków stosowanych zewnętrznie odczyny fotoalergiczne mogą powodować leki lub kosmetyki, np. środki przeciwbakteryjne dodawane do mydeł, heksachlorofen, kwas paraaminobenzoesowy i inne. Reakcje fotoalergiczne pojawiają się tylko u niektórych osób stosujących środki o działaniu fotouczulającym przy jednoczesnej ekspozycji na promienie UV. Zmiany występują po 24 godzinach i rozprzestrzeniają się poza obrębem miejsc naświetlanych; klinicznie mają charakter wyprysku.

Choroby autoimmunologiczne indukowane przez leki

Leki mogą być przyczyną znanych i dobrze zdefiniowanych chorób autoimmunologicznych. W tej grupie schorzeń postacie prowokowane podaniem leków mogą przebiegać z najróżniejszymi objawami skórnymi. Najczęściej obserwujemy zmiany zbliżone do tocznia rumieniowatego, pęcherzycy lub pemfigoidu.

Toczeń rumieniowaty układowy. Jest schorzeniem o podłożu autoimmunologicznym, związanym z tworzeniem się kompleksów immunologicznych w krążeniu i odkładaniem się ich w narządach wewnętrznych i w skórze. Choroba ma różnorodny obraz kliniczny, w zależności od stopnia zajęcia narządów i skóry. Niektóre leki, zwłaszcza podawane przez dłuższy okres, mogą wywoływać pojawienie się zespołów chorobowych przypominających klinicznie obraz tocznia rumieniowatego rozsianego (tzw. lupus like). Zespół tocznia rozwija się w większości przypadków u osób leczonych przez dłuższy okres dużymi dawkami leków. Preparatami mogącymi wywołać objawy tocznia są zwłaszcza środki hypotensyjne (hydralazyna), przeciwdrgawkowe (hydantoina), antyarytmiczne (prokainamid) oraz przeciwgruźlicze (izoniazyd). Reakcje takie szczególnie często obserwuje się u pacjentów z powolnym metabolizmem powyższych leków na drodze acetylacji. Choroba występuje częściej u kobiet.

Zespół tocznia wywołany przez leki różni się na ogół od tocznia powstającego spontanicznie niektórymi objawami klinicznymi, przede wszystkim niewystępowaniem lub łagodnym charakterem zmian w nerkach, ogólnie lżejszym przebiegiem ze skłonnością do samoistnego ustępowania zmian po odstawieniu leku. Do typowych objawów należy gorączka, bóle mięśniowe i stawowe, zapalenie opłucnej i osierdzia oraz zmiany skórne wynikające głównie ze wzmożonej wrażliwości na światło. W części przypadków stwierdza się obecność złogów immunoglobulin w skórze (LBT) oraz krążące przeciwciała skierowane przeciw histonowi, a często przeciw jednoniciowemu DNA. Zmiany ustępują zwykle wraz z objawami klinicznymi po odstawieniu leków.

Zmiany typu pęcherzycy lub pemfigoidu. Są to choroby skóry o podłożu autoimmunologicznym, cechujące się powstawaniem wykwitów pęcherzowych w skórze, a w części przypadków również w obrębie błon śluzowych, głównie jamy ustnej. W schorzeniach tych występują autoprzeciwciała skierowane przeciw antygenom zlokalizowanym na powierzchni keratynocytów (pęcherzyca) lub w błonie podstawnej (pemfigoid). Poza postaciami idiopatycznymi znane są przypadki, w których czynnikami prowokującymi mogą być leki, światło słoneczne oraz oparzenia skóry. Zmiany pęcherzowe pod wpływem czynników prowokujących występują głównie u osób skłonnych do odczynów immunologicznych, np. u chorych z myastenia gravis, z reumatoidalnym zapaleniem stawów czy autoimmunologicznym zapaleniem wątroby.

Leki najczęściej prowokujące wystąpienie zmian pęcherzowych to: penicylamina (cuprenil), NLPZ, captopril, rifampicyna, sulfonamidy, furosemid, sulfosalazyna. Szczególnie penicylamina i jej pochodne zawierające grupy sulfhydrylowe mogą indukować akantolizę bez udziału przeciwciał. Jest to prawdopodobnie wynikiem rozbicia mostków sulfhydrylowych w naskórku (akantoliza chemiczna).

Reakcje skórne na leki o działaniu immunomodulacyjnym

Do powstawania różnorodnych odczynów skórnych może również dochodzić w wyniku stosowania substancji silnie działających na układ immunologiczny, takich jak cyklosporyna, interleukiny, interferony. W przypadku stosowania tych ostatnich opisano zespół nieszczelności naczyń włosowatych, przebiegający z anemią, trombocytopenią, hipotonią i zatrzymaniem płynów. Wśród zmian dermatologicznych, będących powikłaniem leczenia lekami immunomodulującymi, obserwowano erytrodermię, rumień guzowaty, plamice na podłożu trombocytopenii oraz telogenowe wypadanie włosów.

Przedstawione jednostki chorobowe nie wyczerpują listy wszystkich dermatoz, które mogą pojawić się na skórze jako wynik opacznej reakcji na leki. W przebiegu reakcji polekowych mogą wystąpić prawie wszystkie jednostki dermatologiczne. W piśmiennictwie pojawia się coraz więcej doniesień o nowych objawach niepożądanych po stosowanej terapii. Przykładem może być opisana w ostatnich latach ostra uogólniona osutka krostkowa (acute generalized exanthematous pustulosis – AGEP).

Stały rozwój farmakoterapii, coraz większa ilość leków ordynowanych przez lekarzy różnych specjalności jednemu choremu stwarzają coraz większe zagrożenie powikłaniami polekowymi. Należy pamiętać, iż nie ma leków w pełni bezpiecznych. Nawet te, które są obdarzone wysokim wskaźnikiem terapeutycznym, mogą zaszkodzić podane w niewłaściwej dla danej fazy choroby dawce lub na skutek zmian genetycznych, wpływających na losy leku w ustroju, a szczególnie jego biotransformację i eliminację z organizmu. Niezmiernie ważne jest również uświadomienie sobie, że w wielu wypadkach odczyny polekowe są dla chorego groźniejsze niż choroba, z powodu której lek zastosowano.

Dlatego przed podjęciem decyzji o farmakoterapii każdy lekarz powinien:

• przeprowadzić stosowny wywiad w kierunku atopii i wcześniejszych reakcji uczuleniowych na leki,
  
• rozważyć zastąpienie leku uczulającego lekiem alternatywnym,
  
• unikać polipragmazji oraz stosowania leków silnie alergizujących przez długi czas, zwłaszcza u atopików,
  
• zaproponować diagnostykę alergologiczną w koniecznych przypadkach.
  

Autorka:
Dr n. med. Elżbieta Grubska-Suchanek, Katedra i Klinika Chorób Skórnych i Wenerycznych AM w Gdańsku

Najpopularniejsze artykuły