SZ nr 67–76/2015z 3 września 2015 r.
Sytuacja epidemiologiczna i możliwości leczenia raka jelita grubego w Polsce
Marcin Wełnicki
Wraz z wydłużaniem się naszego życia oraz wciąż rozwijającymi się możliwościami medycyny, rak nie tylko nie przestaje być aktualnym problemem zdrowotnym, ale wręcz zaliczany jest do chorób cywilizacyjnych.
Siddhartha Mukherjee, amerykański internista indyjskiego pochodzenia, laureat Nagrody Pulitzera w dziedzinie literatury faktu, zatytułował jedną ze swoich książek „Cesarz wszech chorób”. Jest to biografia raka – schorzenia trawiącego ludzkość od setek lat.
W Polsce w 2011 roku, według szacunkowych danych epidemiologicznych, zarejestrowano około 150 tysięcy nowych zachorowań na raka, około 320 tysięcy pacjentów żyło „z rakiem” rozpoznanym w ciągu poprzednich 5 lat, zmarło ponad 90 tysięcy osób [1]. Zbiorcze dane dotyczą wszystkich schorzeń nowotworowych, jednak parafrazując Mukherjee można powiedzieć, że rak jelita grubego pełni obecnie rolę cesarskiego szambelana. W skali świata nowotwory jelita grubego i odbytu stanowią trzecie oraz drugie najczęstsze rozpoznanie onkologiczne odpowiednio wśród mężczyzn i kobiet [1]. Jest to również jeden z najgorzej rokujących nowotworów – rak jelita grubego i odbytu stanowi czwartą, co do częstości, przyczynę zgonów onkologicznych na świecie (8 proc., blisko 600 tys. zgonów rocznie). W Polsce rak ten odpowiada za około 12 proc. zgonów, w przypadku mężczyzn umieralność związana z tym rakiem w ostatnich dekadach wrosła trzykrotnie [1].
W 2013 roku stwierdzono 11 tys. zgonów związanych z tym schorzeniem, co czyni je drugą i trzecią najczęstszą przyczyną zgonów związanych z chorobami nowotworowymi u mężczyzn i kobiet w naszym kraju. Niestety, wysoka umieralność związana z rakiem jelita grubego, „wyróżnia” Polskę na tle innych państw Europy. Według danych z badania EUROCARE-5 średni, europejski standaryzowany współczynnik 5-letnich przeżyć wynosi 57 w przypadku raka okrężnicy i 55,8 w przypadku raka odbytu. W Polsce współczynniki te wynoszą odpowiednio 46,7 oraz 44,3, co stawia nas na 3. miejscu od końca w zestawieniu 25 państw [2].
Rak jelita grubego wyróżnia się również największą dynamiką wzrostu zachorowalności (4-krotną w przypadku mężczyzn i 3-krotną w przypadku kobiet w ciągu ostatnich 35 lat). Warto również zauważyć, że jest to jedna z najbardziej kosztochłonnych chorób onkologicznych. W 2013 roku sumaryczne wydatki NFZ na świadczenia diagnostyczno-terapeutyczne związane z rozpoznanymi C18–C21 wynosiły około 1,08 mld zł. Czyni to nowotwory jelita grubego drugim, po raku piersi, najbardziej kosztochłonnym rozpoznaniem onkologicznym. Dotyczy to również wydatków ZUS poniesionych w związku z absencją chorobową i świadczeniami rentowymi [1].
Clou problemu
Niezadowalająca sytuacja epidemiologiczna dotycząca raka jelita grubego w Polsce (a w dużej mierze również innych schorzeń nowotworowych) wynika z trzech głównych problemów. Przede wszystkim problem stanowi ekspozycja na czynniki ryzyka wystąpienia raka. W przypadku raka jelita grubego nie można wyodrębnić pojedynczego czynnika ryzyka – zachorowalność jest jednak wyższa u osób z wcześniej rozpoznanym rakiem okrężnicy lub odbytnicy, u pacjentów z predyspozycją genetyczną (rodzinny zespół polipowatości, dziedziczna gruczolakowatość niepolipowata), pacjentów z przewlekłymi chorobami zapalnymi jelit (chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego), ale również w przypadku osób z nadwagą i otyłych oraz nieaktywnych fizycznie, osób spożywających w nadmiarze czerwone mięso lub alkohol, palących, cukrzyków [1]. Propagowanie wiedzy na temat czynników ryzyka oraz możliwości redukcji ryzyka wystąpienia raka jelita grubego dzięki zmianie stylu życia, to główne cele wszelkich działań podejmowanych w ramach programów profilaktyki pierwotnej. Świadomość Polaków wciąż jest jednak niska. Drugim problemem jest natomiast „opóźnienie w stosunku do innych krajów europejskich we wprowadzaniu populacyjnych programów wczesnej diagnozy i leczenia nowotworów, a także ich niska skuteczność populacyjna, wynikająca z ograniczonego uczestnictwa grup, do których są skierowane” [1]. Ostatnim, trzecim problemem, jest pogłębiający się rozdźwięk pomiędzy postępem medycyny a możliwościami finansowymi publicznego płatnika. Rozwiązaniem tego problemu jest poprawa dostępu do badań molekularnych i genetycznych, które umożliwią właściwą kwalifikację pacjentów do konkretnego schematu leczenia [1].Podstawowe zasady diagnostyki
Jedną z przyczyn późnego rozpoznawania nowotworów jelita grubego jest długoletni bezobjawowy lub skąpoobjawowy przebieg choroby. Do objawów najczęściej wiązanych z rakiem jelita grubego należą krwawienia z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (jawne bądź utajone), niespecyficzne bóle brzucha, zaburzenia rytmu wypróżnień, daremne parcie na stolec lub uczucie niepełnego wypróżnienia, anemia wtórna do przewlekłej utraty krwi i wreszcie późny objaw – utrata masy ciała. Duża masa nowotworowa może być także przyczyną niedrożności lub podniedrożności jelita, a jeśli naciek zwężający światło jelita lokalizuje się w dystalnym odcinku zstępnicy, pacjent może zgłaszać obecność cienkich, „ołówkowatych” stolców.Podstawą dobrze zaplanowanej diagnostyki jest rzetelny wywiad lekarski, obejmujący nie tylko często dyskretne dolegliwości, ale również informacje na temat obciążeń rodzinnych oraz występowania czynników ryzyka. Biorąc pod uwagę powszechność wymienionych wcześniej, środowiskowych czynników ryzyka oraz fakt, iż 94 proc. zachorowań dotyczy pacjentów po 50. roku życia, podstawowym czynnikiem ryzyka jest wiek. Warto również pamiętać, że polipy jelita grubego ulegają złośliwej transformacji średnio w ciągu 7–12 lat. Na podstawie tych przesłanek skonstruowano zasady „Programu badań przesiewowych dla wczesnego wykrywania raka jelita grubego”, funkcjonujący w ramach „Narodowego Programu Zwalczania Chorób Nowotworowych”. Program ten realizowany jest w systemie zapraszanym (osoby w wieku 55–64 lat bez objawów sugerujących raka lub osoby z takimi objawami, jeśli otrzymały zaproszenie na badanie) oraz oportunistycznym. W systemie oportunistycznym zdrowe osoby, bez objawów sugerujących raka, mogą zgłaszać się na bezpłatne badania kolonoskopowe, jeśli spełniają następujące warunki:
- mają pomiędzy 50 a 65 lat,
- mają pomiędzy 40 a 65 lat oraz krewnego I stopnia z rozpoznanym rakiem jelita grubego,
- mają od 25 do 65 lat i są obciążeni zespołem HNPCC (rodzinny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością).
W ostatniej podgrupie obowiązuje dodatkowa kwalifikacja poradni genetycznej, a kontrolne badania wykonuje się co 2–3 lata. W pozostałych przypadkach termin badania kontrolnego zależy od wyników pierwszej kolonoskopii. W przypadku braku jakiejkolwiek patologii, kontrola zalecana jest raz na 10 lat. W przypadku stwierdzenia obecności polipa w jelicie termin kolejnego badania zależy od wyników badania histopatologicznego pobranych wycinków.
Badania przesiewowe (to jest pełna kolonoskopia), przeprowadzane u bezobjawowych osób po 50. roku życia, pozwalają na redukcję ryzyka wystąpienia raka jelita grubego o 60–90 proc. [1]. Niestety, zgłaszalność na badanie przesiewowe w Polsce jest bardzo niska i wynosi jedynie około 30 proc. [3].
Znaczenie innych badań, takich jak badanie kału na krew utajoną, badanie proktologiczne (per rectum), rektosigmoidoskopia czy oznaczenie stężenia antygenu karcinoembrionalnego (CEA) we wczesnej diagnostyce raka jelita grubego jest ograniczona. Jak podkreślają obecnie specjaliści, brak jest dowodów na skuteczność badania kału w kierunki krwi utajonej w rozpoznawaniu raka jelita grubego. Dane z 2011 roku wskazują jednak, że wykonywanie tego badania może redukować śmiertelność związaną z omawianym schorzeniem o 33 proc. [4]. Prawdopodobnie jest to pośredni efekt rozszerzenia diagnostyki o klasyczne badanie kolonoskopowe w przypadkach, gdy wynik badania kału na krew utajoną jest pozytywny. Warto zaznaczyć, iż obecnie stosowane testy nie wymagają reżimu dietetycznego (nie ma konieczności zaprzestania spożywania czerwonego mięsa przed badaniem, testy najnowszej generacji nie dają również wyników fałszywie dodatnich u osób suplementujących żelazo), komercyjne testy dostępne są w aptekach i mogą być przeprowadzone przez potencjalnego pacjenta samodzielnie, w warunkach domowych. Uważa się, że dwa pozytywne wyniki takiego testu powinny implikować dalsze badania, w tym przede wszystkim badanie endoskopowe [1].
Badanie per rectum jest ważnym elementem badania przedmiotowego, przeprowadzić je nie tyle może, co powinien, nie tylko proktolog, ale również lekarz podstawowej opieki zdrowotnej. Część specjalistów niewykonanie tego badania w przypadku pacjenta zgłaszającego dolegliwości bólowe jamy brzusznej lub inne dolegliwości, mogące sugerować proces rozrostowy w obrębie jelita grubego, kwalifikuje jako błąd w sztuce (zaniedbanie). Część patologicznych zmian może być wykryta podczas tego badania. Uzupełnienie wstępnego badania o rektosigmoidoskopię pozwala wykryć blisko 30 proc. raków jelita grubego, należy jednak pamiętać, że u części chorych z rakiem zlokalizowanym dystalnie współistnieją zmiany nowotworowe w proksymalnym odcinku jelita. Zawsze konieczna jest więc kolonoskopia. Wreszcie stężenie CEA zależne jest w dużej mierze od stopnia zaawansowania choroby – jest wyraźnie podwyższone u większości pacjentów z IV stopniem zaawansowania raka, połowy z III stopniem zaawansowania i ok. 25 proc. pacjentów z II stopniem zaawansowania raka. W przypadku wczesnych postaci choroby, stężenie CEA może więc być w normie, samo badanie jest zatem raczej wykorzystywane do monitorowania pacjentów po leczeniu radykalnym i do wczesnego wykrywania wznowy procesu rozrostowego [1, 3].
Leczenie
Podstawą leczenia raka okrężnicy i jedyną możliwością leczenia radykalnego jest resekcja guza z zachowaniem odpowiedniego marginesu (szeroki proksymalny i dystalny margines makroskopowy, minimum 5 cm) oraz limfadenektomią (wiarygodna ocena histopatologiczna możliwa tylko, jeśli w preparacie pooperacyjnym odnaleziono przynajmniej 12 węzłów chłonnych) [4]. W przypadku III st. zaawansowania raka oraz w wybranych przypadkach II st. zaawansowania leczenie chirurgiczne uzupełniane jest chemioterapią (klasycznie z zastosowaniem fluorouracylu lub kapecytabiny, w wybranych przypadkach w skojarzeniu z oksaliplatyną). Odpowiednio dobrana chemioterapia uzupełniająca (trwająca zwykle pół roku) zwiększa w istotny sposób odsetek 5-letnich przeżyć wolnych od choroby (np. w przypadku zastosowania fluorouracylu u pacjentów z III st. zaawansowania raka – o ok. 17 proc.) [4].W związku z wciąż niezadowalającymi efektami badań przesiewowych, w większości przypadków rak jelita grubego rozpoznawany jest w stadiach zaawansowanych, w tym w stadium miejscowo nieresekcyjnym lub przerzutowym [4]. Schemat leczenia tych pacjentów zależy przede wszystkim od ich stanu ogólnego oraz od występowania objawów związanych z obecnością guza w jamie brzusznej. W wielu przypadkach, kiedy guz powoduje niedrożność przewodu pokarmowego, konieczna jest operacja paliatywna. Obecnie często przeprowadza się także operacyjne leczenie guzów przerzutowych (wątroby, płuc). W przypadku dobrego lub dość dobrego stopnia sprawności pacjentów możliwe jest systemowe zastosowanie cytostatyków. Schematy chemioterapii paliatywnej oparte są przede wszystkim na zastosowaniu oksaliplatyny, fluorouracylu i irynotekanu. Coraz częściej stosowane są również leki molekularne, hamujące przekaz sygnałów inicjujących procesy proliferacji i migracji komórek nowotworowych lub upośledzających procesy neoangiogenezy nowotworowej. Obecnie w terapii zaawansowanego raka jelita grubego stosuje się następujące leki molekularne:
- Bewacizumab – antagonista czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF).
- Cetuksymab i panitumumab – antagoniści receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR).
- Aflibercept – tzw. pułapka dla VEGF.
- Regorafenib (inhibitor wielokinazowy).
Dostępność terapii molekularnej w Polsce
1. Cetuksymab i panitumumab, przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko EGFR, są obecnie w Polsce refundowane przez NFZ tylko w przypadku chemioopornego, zaawansowanego raka jelita grubego (po niepowodzeniu chemioterapii I i II linii). Oba leki mają jednak rejestrację do stosowania już w pierwszej linii leczenia tej postaci raka jelita grubego [1].2. Bewacizumab w skojarzeniu ze schematem FOLFOX jest refundowany przez NFZ w II linii leczenia zaawansowanego raka jelita grubego, po niepowodzeniu leczenia opartego na irynotekanie i fluorouracylu. Kwestia zastosowania bewacizumabu w pierwszej linii leczenia pozostaje sporna – liczne wytyczne towarzystw naukowych oraz stanowiska ekspertów zagranicznych wskazują na możliwość korzyści z takiego postępowania, w Polsce przeważa jednak obawa przed działaniami niepożądanymi bewacizumabu [1].
3. Aflibercept, pomimo warunkowej rekomendacji prezesa AOTMiT z 2014 roku do refundacji ze środków publicznych w ramach terapii II linii w przypadku rozsianego raka jelita grubego, nie jest obecnie refundowany przez NFZ [1].
4. Regorafenib w związku z nieprzekonującym rachunkiem zysków (nieznaczne wydłużenie przeżycia chorych) oraz start (działania niepożądane) nie uzyskał pozytywnej oceny AOTMiT i nie jest w Polsce refundowany [1].
Wśród wymienionych cząsteczek cetuksymab i panitumumab wyróżniają się znajomością czynników predykcyjnych wskazujących na potencjalną skuteczność lub brak skuteczności leczenia. Warunkiem zastosowania jednego z tych dwóch leków jest obecność prawidłowych genów z rodziny RAS oraz obecność receptorów dla EGFR na powierzchni przynajmniej 1 proc. komórek nowotworowych [1]. Warto podkreślić, że mutacje genów RAS stwierdza się u około 50 proc. pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego – u tych chorych zastosowanie antagonistów EGFR nie będzie skuteczne. Koszty badań molekularnych i genetycznych nie są jednak w całości pokrywane przez NFZ, co utrudnia właściwą kwalifikację chorych do nowoczesnej metody leczenia. Badania kliniczne opublikowane na przestrzeni ostatnich lat dowodzą tymczasem, że zastosowanie antagonistów EGFR w odpowiednio dobranych grupach pacjentów (bez mutacji genów RAS) pozwala uzyskać wymierne korzyści kliniczne [1]. W jednym z badań uzupełnienie chemioterapii FOLFOX-4 o panitumumab pozwalało zwiększyć medianę przeżycia całkowitego z 20,2 do 26,0 miesięcy (HR 0,78; 95 proc. CI 0,62–0,99) oraz medianę przeżycia bez progresji choroby z 7,9 do 10,1 miesięcy (HR 0,72; 95 proc. CI 0,58–0,9) [1, 5]. W toku PEAK Study dowiedziono z kolei, iż w przypadku pacjentów otrzymujących chemioterapię w schemacie mFOLFOX–6 uzupełnioną o bewacizumab lub panitumumab (w ramach chemioterapii I linii), antagonista EGFR okazał się być skuteczniejszy od antagonisty VEGF [1, 6]. Korzystne efekty panitumumabu były szczególnie wyraźne (choć na granicy istotności statystycznej) w populacji pacjentów bez mutacji genów RAS – zarówno w zakresie mediany czasu wolnego od choroby, jak i przeżycia całkowitego (odpowiednio 28,9 i 41,3 miesięcy w ramieniu bewacizumabu i panitumumabu, HR 0,63; 95 proc. CI 0,39–1,02, p=0,058) [1, 6]. Różnica w przeżyciu całkowitym w ogólnej badanej populacji w obu grupach wynosiła blisko 10 miesięcy na korzyść antagonisty EGFR i była istotna statystycznie (HR 0,62, 95 proc. CI 0,44–0,89, p=0,009) [1, 6]. Podobne obserwacje dotyczyły cetuksymabu – w badaniu FIRE-3 okazał się skuteczniejszy od bewacizumabu, a w badaniu CRYSTAL uzupełnienie schematu FOLFIRI o cetuksymab pozwoliło na wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji o 3 miesiące oraz mediany czasu przeżycia całkowitego o 8,2 miesiąca (różnice istotne statystycznie). Kluczem do uzyskania optymalnej skuteczności cetuksymabu było jednak potwierdzenie braku mutacji genów RAS [1, 7, 8].
Podsumowanie
Rak jelita grubego stanowi poważny problem onkologiczny w naszym kraju – jesteśmy jednocześnie jednym z dwóch krajów europejskich (obok Hiszpanii), w których wciąż wzrasta zarówno zachorowalność, jak i umieralność związana z tym schorzeniem. Rak jelita grubego stanowi potężne obciążenia dla publicznego płatnika, generuje również koszty pośrednie porównywalne z rakiem piersi. Kluczem do poprawy sytuacji epidemiologicznej jest aktywne propagowanie badań przesiewowych, o udowodnionej koszt-efektywności, których właściwa implementacja może zmniejszyć wystąpienia raka jelita grubego o 60–90 proc.! W tym celu konieczna jest jednak zmiana świadomości Polaków. Do tego czasu kluczowe znaczenie ma dostępność do nowoczesnych metod leczenia zaawansowanych postaci raka jelita grubego, przede wszystkim do wczesnego zastosowania leków molekularnych – antagonistów EGFR. Warunkiem optymalnego wykorzystania potencjału tej grupy leków jest jednak również dostęp do badań molekularnych i genetycznych. Wykluczenie obecności mutacji genów RAS pozwala uniknąć stosowania nowoczesnych i drogich leków w grupie pacjentów, u których nie będą one skuteczne. Inwestycja w systemowe rozwiązanie właściwej kwalifikacji pacjentów do leczenia z zastosowaniem antagonistów EGFR w pierwszej linii terapii paliatywnej pozwala nie tylko na uzyskanie wymiernych efektów klinicznych, ale również na uniknięcie ogromnych wydatków.Bibliografia:
1. Wyrwicz L., Wysocki P., Zyśk R., Rak Jelita Grubego – społeczne znaczenia zmian w zakresie epidemiologii i możliwości leczenia w Polsce. Obywatelskie Porozumienia Na Rzecz Onkologii, Warszawa czerwiec 2014.
2. De Angelis R. et al (EUROCARE–5 Working Group), Cancer survival in Europe 1999–2007 by country and age: results of EUROCARE–5 – a population-based study, „Lancet Oncology” 2014;15:23–34.
3. Sytuacja pacjenta z nowotworem jelita grubego w Polsce. Jak zmieni się jakość opieki w świetle zapisów pakietu onkologicznego?, Raport Obywatelskiego Porozumienia na Rzecz Onkologii, Warszawa czerwiec 2014.
4. Raport „Biała Księga”. Zwalczanie raka jelita grubego i raka piersi w Polsce na tle wybranych krajów europejskich, Ośrodek Analiz Uniwersyteckich Sp. z o. o., Warszawa–Kraków, marzec 2011.
5. Douillard JY., „N Engl J Med” 2013; 369:1023–1034.
6. Schwartzberg L.S., „J Clin Oncol” 2014 Apr 21.
7. Heinemann V., „J Clin Oncol” 31, 2013 (suppl; abstr LBA3506)
8. Ciardiello F., Poster presentation at the 2014 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, June 2, 2014. Abst No: 3506.