Tromboliza w zawale serca - jak leczymy A.D. 2000?

Jarosław Wasilewski, Bożena Szyguła, Janusz Szkodziński

Zawał mięśnia sercowego jest zwykle spowodowany nagłym zamknięciem światła tętnicy wieńcowej przez skrzeplinę tworzącą się na blaszce miażdżycowej, która uległa uszkodzeniu z powodu owrzodzenia, rozwarstwienia lub pęknięcia. Następuje aktywacja układu krzepnięcia i równocześnie uruchamiany jest proces endogennej fibrynolizy. Tkankowy aktywator plazminogenu powoduje przejście plazminogenu w plazminę i lizę zakrzepu.

Samoistna reperfuzja – bez leczenia trombolitycznego – występuje u około 40% pacjentów w czasie pierwszej doby zawału, a odsetek ten zwiększa się nawet do ponad 50% w kolejnych dniach po zawale serca.

Zgodnie z wynikami badań angiograficznych, u około 65% chorych do zamknięcia tętnicy wieńcowej dochodzi w miejscu nieistotnej hemodynamicznie zmiany miażdżycowej. Blaszki miażdżycowe powodujące zwężenie światła naczynia powyżej 75% są przyczyną jedynie 13% zawałów serca. Średnie zwężenie naczynia po skutecznym leczeniu trombolitycznym wynosi 56%. W oparciu o przytoczone dane można stwierdzić, że u większości chorych wyjściowa zmiana odpowiedzialna za zawał jest nieistotna hemodynamicznie.

W wyniku pęknięcia niestabilnej blaszki miażdżycowej dochodzi do odsłonięcia kolagenu, adhezji, a następnie agregacji płytek krwi. Przylegają one do ściany naczynia przy współudziale czynnika von Willebrandta i ulegają aktywacji, w wyniku czego powstaje zdolny do przyłączenia fibrynogenu receptor płytkowy glikoproteiny IIb/IIIa (GP IIb/IIIa). W następnym etapie ma miejsce agregacja płytek, które łączą się między sobą mostkami fibrynogenowymi i tworzy się zakrzep „biały”. Kolejnym etapem jest aktywacja układu krzepnięcia, powstanie trombiny, przejście fibrynogenu w fibrynę i utworzenie tzw. zakrzepu czerwonego. Około 40% powstałej w procesie krzepnięcia trombiny zostaje związane z fibryną i jest obecne w zakrzepie. Czynniki silnie aktywujące płytki krwi powodujące zmianę konfiguracji receptora GP IIb/IIIa oraz degranulację płytki to: trombina, ADP, kolagen, tromboksan A2, serotonina i inne.

Celem leczenia trombolitycznego jest możliwie najszybsze udrożnienie i całkowite przywrócenie przepływu w tętnicy odpowiedzialnej za zawał przez podanie aktywatora plazminogenu, który przekształca ustrojowy plazminogen w czynny enzym – plazminę, trawiącą włóknik.

Aktywatory specyficzne aktywują głównie plazminogen związany z włóknikiem (zakrzepem), aktywatory niespecyficzne – zarówno plazminogen krążący w osoczu, jak i związany z zakrzepem.

Do aktywatorów plazminogenu należą:

1) leki I generacji (streptokinaza), które są niespecyficznymi proteazami przekształcającymi plazminogen w plazminę na powierzchni zakrzepu i w osoczu, co powoduje oprócz trawienia włóknika również rozkład fibrynogenu, czynnika V i VIII oraz plazminogenu,

2) leki II generacji – specyficzne aktywatory plazminogenu (tkankowy aktywator plazminogenu), które wykazują większe powinowactwo do włóknika w zakrzepie,

3) III generacja – leki syntetyzowane na drodze inżynierii genetycznej – np. reteplaza.

W badaniu GUSTO I stwierdzono, że rokowanie wczesne i odległe jest zależne od stopnia poprawy przepływu przez udrożnione naczynie, ocenianego w 90. minucie od podania leku fibrynolitycznego.

Miarą przepływu przez tętnice wieńcowe jest skala TIMI, w której: TIMI III oznacza przepływ prawidłowy, TIMI II, I, 0 – przepływ gorszy aż do jego braku w przypadku niedrożności tętnicy. Stwierdzono, że brak przepływu przez tętnicę dozawałową wiąże się z 8,9% śmiertelnością 30-dniową, natomiast przepływ prawidłowy związany jest ze śmiertelnością 4%. Rokowanie pośrednie mają chorzy z przepływem TIMI 2 (30-dniowa śmiertelność 7,4%). Wskaźniki czynności lewej komory serca były w badaniu GUSTO tym lepsze, im pełniejsze było otwarcie tętnicy dozawałowej.

Jak już wspomniano, elementami zakrzepu są aktywne płytki połączone mostkami utworzonymi z fibryny oraz trombina.

Leczenie farmakologiczne zawału serca ukierunkowane na zakrzep powinno więc uwzględniać wszystkie jego składowe.

Punkt uchwytu leków aktywujących plazminogen polega na rozpuszczaniu fibryny (jest to leczenie fibrynolityczne), podczas gdy płytki krwi, które formują zakrzep, są odporne na ich działanie. Zastosowanie wyłącznie leku fibrynolitycznego (na ogół jest to streptokinaza) może wywierać efekt protrombotyczny. Pod wpływem leków fibrynolitycznych płytki krwi uwalniają czynnik PAI 1 (inhibitor aktywatora plazminogenu), który jest silnym antagonistą fibrynolizy. Równocześnie w przebiegu lizy zakrzepu dochodzi do uwolnienia związanej z fibryną trombiny, która jest najsilniejszym aktywatorem płytek krwi. Mechanizmy te są odpowiedzialne za protrombotyczny efekt samej fibrynolizy. Leczeniem ukierunkowanym na wszystkie wymienione elementy zakrzepu jest stosowanie aktywatorów plazminogenu (fibrynoliza) wraz z lekami przeciwpłytkowymi i inhibitorami trombiny.

Leki wpływające na modyfikację aktywności płytek to m.in. kwas acetylosalicylowy (hamowanie aktywności płytek zależnej od tromboksanu), tiklopidyna i clopidogrel (hamowanie aktywności zależnej od ADP) oraz pośrednie i bezpośrednie inhibitory trombiny (heparyna, hirudyna, hirulog). Coraz większego znaczenia w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych nabierają leki blokujące receptor GP IIb/IIIa, takie jak: abciximab (ReoPro), tirofiban (Agrastat), lamifiban, integrilin i inne. Wskazaniami do stosowania tej grupy leków jest prócz niestabilnej choroby wieńcowej i zabiegów angioplastyki wieńcowej wysokiego ryzyka również zawał serca.

Udowodniono, że leki fibrynolityczne nie są skuteczne w leczeniu niestabilnej choroby niedokrwiennej serca, w której dominuje zakrzep bogatopłytkowy. Badanie ISIS-2, w którym oceniono wpływ leczenia kwasem acetylosalicylowym, streptokinazą lub łącznym podawaniem obu leków naraz na śmiertelność w zawale serca, wykazało porównywalny efekt leczenia przeciwpłytkowego i fibrynolitycznego oraz addycyjny wpływ na zmniejszenie śmiertelności przy podawaniu obu leków łącznie. Zastosowanie kwasu acetylosalicylowego zmniejszyło śmiertelność w badanej populacji o 23%, streptokinazy o 25%, natomiast obu leków łącznie o 43% w porównaniu z placebo.

Leczeniem z wyboru w okresie przedszpitalnym pozostaje leczenie przeciwpłytkowe za pomocą kwasu acetylosalicylowego i heparyny. Wczesne podanie obu leków łącznie może wywołać lub przyspieszyć reperfuzję nawet u 40% chorych.

Bezwzględne wskazania do leczenia trombolitycznego w zawale serca występują u pacjentów trafiających do szpitala z obrazem klinicznym odpowiadającym świeżemu zawałowi mięśnia sercowego, u których w elektrokardiogramie stwierdza się uniesienie odcinka ST o > 0,1 mV w co najmniej 2 odprowadzeniach lub blok lewej odnogi pęczka Hisa. Największe korzyści odnoszą wskutek tego leczenia chorzy z zawałem serca oraz ze skurczowym ciśnieniem tętniczym poniżej 100 mmHg, pacjenci z niewydolnością serca, szczególnie z tachykardią >100/min oraz pacjenci ze współistniejącą cukrzycą.

Szczególny problem stanowią chorzy, u których przynajmniej w jednym elektrokardiogramie nie stwierdza się typowego uniesienia odcinka ST ani bloku lewej odnogi pęczka Hisa, pomimo długotrwałego bólu w klatce piersiowej. U niektórych z nich ból w klatce piersiowej nie wynika z choroby serca. U innych ból ten ma źródło w układzie sercowo-naczyniowym, ale nie jest związany z niedokrwieniem, np. w przypadku rozwarstwienia aorty, kiedy leczenie trombolityczne jest bezwzględnie przeciwwskazane. Jeszcze u innych przyczyną dolegliwości jest niestabilna dławica piersiowa lub zawał bez załamka Q, kiedy leczenie trombolityczne nie przynosi korzyści.

Podeszły wiek nie jest przeciwwskazaniem do leczenia trombolitycznego. W badaniu GISSI-2 śmiertelność wśród pacjentów z pierwszym w życiu zawałem mięśnia sercowego wynosiła 2% u pacjentów w wieku do 40 lat, 7,4% u pacjentów w wieku powyżej 70 lat oraz 32% u pacjentów w wieku powyżej 80 lat. W przebiegu leczenia trombolitycznego u osób w wieku powyżej 75 lat może dojść do krwotoku mózgowego, jednak częstość tego powikłania jest stosunkowo niewielka. Mimo że u pacjentów powyżej 75. roku życia ryzyko udaru krwotocznego spowodowanego przez leczenie trombolityczne jest większe, zastosowanie leczenia trombolitycznego powoduje istotne zmniejszenie śmiertelności.

Nie ma wskazań do leczenia trombolitycznego u pacjentów z bólem w klatce piersiowej, u których występuje prawidłowy elektrokardiogram lub z obniżeniem odcinka ST i zmianami załamka T.

Bezwzględne przeciwwskazania do leczenia trombolitycznego w zawale serca występują w następujących przypadkach:

1. Czynne krwawienie z naczyń nie poddających się uciskowi.

2. Przebyte: udar krwotoczny mózgu, nowotwór, tętniak śródczaszkowy, anomalie naczyniowe, zabieg neurologiczny, uraz głowy w ciągu ostatniego miesiąca.

3. Podejrzenie tętniaka rozwarstwiającego aorty.

4. Zabieg chirurgiczny lub ciężki uraz w ciągu ostatnich 2 tygodni.

5. Reanimacja z masażem serca i uszkodzeniem żeber, mostka i innych narządów.

6. Krwotoczna retinopatia cukrzycowa i inne procesy grożące krwawieniem wewnątrzgałkowym.

7. Skaza krwotoczna.

8. Ciąża.

Względnymi przeciwwskazaniami do leczenia trombolitycznego w zawale serca są:

1. Przebyty przed ponad 2 miesiącami udar mózgu oraz wywiady przejściowych epizodów niedokrwiennych mózgu.

2. Oporne na leczenie nadciśnienie tętnicze.

3. Czynne owrzodzenie żołądka lub jelit.

4. Stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych.

5. Reanimacja z masażem zewnętrznym.

6. Zabieg operacyjny wykonany przed upływem 2 miesięcy.

7. Świeże wkłucie do naczynia nie poddającego się uciskowi.

8. Przeciwwskazania dla streptokinazy: leczenie streptokinazą lub APSAC w ciągu ponad 5 dni, ale przed upływem 2 lat, oraz w wywiadzie uczulenia na lek (można wtedy zastosować tkankowy aktywator plazminogenu: t-PA).

9. Niewydolność wątroby lub nerek.

10. Czynny proces nowotworowy, okres schyłkowy innych chorób o ciężkim przebiegu.

Skuteczność leczenia trombolitycznego zależy od czasu, jaki upłynął od początku bólu zawałowego do podania leku trombolitycznego i w pierwszej godzinie trwania dolegliwości wynosi 95%, zmniejszając się o 9% w każdej następnej godzinie trwania bólu.

We wczesnym okresie zawału zakrzep jest mniejszy, słabiej zorganizowany i wtedy najlepszy byłby lek działający szybko i krótko, np. t-PA. Jeżeli proces zakrzepowy trwa dłużej, czas potrzebny do trombolizy wydłuży się i wtedy korzystniej jest zastosować lek działający wolniej, ale wywołujący długotrwały skutek – streptokinazę lub APSAC. Biologiczny okres półtrwania wymienionych leków jest krótki (30–90 min), ale efekt ich działania utrzymuje się 12–36 godzin. Uogólnione, długotrwałe efekty działania tych leków powodują zwiększoną skłonność do krwawień. Wbrew przewidywaniom okazało się jednak, że leki włóknikowybiórcze wcale nie są bezpieczniejsze niż streptokinaza. Wybiórczość w stosunku do włóknika sprawia, że lek działa nie tylko na zakrzep w naczyniu odpowiedzialnym za zawał, ale również w innych naczyniach, gdzie zakrzepy są wynikiem reakcji naprawczych uszkodzonych naczyń w innych narządach. Szczególnie niebezpieczne jest to u osób w podeszłym wieku, u których częściej występują uszkodzenia w zmienionych miażdżycowo tętnicach. Ryzyko zgonu w wyniku udaru krwotocznego zwiększa się z wiekiem, u osób z nadciśnieniem, o małej masie ciała i u kobiet. Jednocześnie jednak wiadomo, że u chorych w podeszłym wieku występuje większe ryzyko zgonu w przebiegu zawału serca niż u osób młodszych. Na dużej grupie chorych udowodniono, że pacjenci w podeszłym wieku odnoszą bardzo duże korzyści z leczenia trombolitycznego, szczególnie z zastosowaniem leków włókniko-nieswoistych.

Udrożnienie tętnicy odpowiedzialnej za zawał osiąga się u nie więcej niż 60% leczonych trombolitycznie, częściej przy stosowaniu t-PA niż streptokinazy.

U około 30% chorych z dobrym pierwotnym efektem leczenia trombolitycznego dochodzi do ponownego zamknięcia udrożnionej tętnicy. Występuje to najczęściej w przypadku umiejscowienia zwężenia w miejscu o zwolnionym przepływie, w przypadku krwawienia do blaszki miażdżycowej lub też przy krótkim okresie działania leku trombolitycznego. Ponowne podanie leku trombolitycznego jest zwykle mniej skuteczne i nie zawsze możliwe. Streptokinaza na przykład powoduje wytwarzanie przeciwciał od 3–4 dni do około 2 lat po jej zastosowaniu. Zastosowanie tylko leku trombolitycznego nie jest w stanie przeciwdziałać zjawisku reokluzji. Dlatego konieczne jest leczenie kompleksowe z zastosowaniem leków przeciwpłytkowych (kwas acetylosalicylowy, blokery receptorów płytkowych GP IIb/IIIa) i przeciwkrzepliwych (heparyna), które hamują gotowość prozakrzepową, a często również uzupełniające leczenie metodą angioplastyki wieńcowej.

Zjawiskiem niekorzystnym jest zwiększona śmiertelność chorych leczonych trombolitycznie, występująca w pierwszej dobie zawału. Jest ona najprawdopodobniej związana z zaburzeniami rytmu i przewodnictwa towarzyszącymi reperfuzji, zwiększoną gotowością do krwawień, spadkami ciśnienia spowodowanymi obwodowym działaniem leków trombolitycznych oraz zwiększoną częstością pęknięć serca u chorych, u których lek trombolityczny zastosowano w okresie dłuższym niż 12 godzin od wystąpienia zawału.

Efektywność leczenia trombolitycznego zawału serca jest umiarkowana: skuteczność w uzyskaniu przepływu TIMI 3 wynosi około 50%, wczesne reokluzje występują u około 15% chorych, późne u dalszych 30%.

Z zestawienia tego wynika, iż tylko niewielka liczba pacjentów odnosi trwałą korzyść. Nowe perspektywy leczenia zawału serca stwarza kojarzenie leków blokujących receptory płytkowe GP IIb/IIIa w połączeniu z lekiem fibrynolitycznym i aspiryną.

Badanie TAMI 8 (Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction) było pierwszym badaniem oceniającym leczenie za pomocą tych dwóch grup leków. Liczebność grupy badanej była jednak za mała, aby można było wyciągnąć ostateczne wnioski. Wykazano w nim trend do zmniejszenia nawrotów niedokrwienia i większą późną drożność naczynia odpowiedzialnego za zawał, bez istotnego wpływu na częstość powikłań krwotocznych. W badaniu IMPACT-AM w celu pośredniego określania reperfuzji oceniono odcinek ST elektrokardiogramu. W grupie leczonej intensywnie (t-PA oraz integrilin) czas do uzyskania reperfuzji był istotnie krótszy. Badania PARADIGM (Platelet Agreggation Antagonist Dose In Myocardial Infarction), SPEED i TIMI-14 potwierdziły również korzyść z łączenia inhibitora GP IIb/IIIa z t-PA pod postacią szybszej i bardziej kompletnej reperfuzji.

Leczenie farmakologiczne nie zawsze jednak jest w pełni skuteczne. W części przypadków zamknięcie światła naczynia wywołane jest bowiem owrzodzeniem krytycznej zmiany miażdżycowej lub jej pęknięciem z wytworzeniem dyssekcji lub krwawienia do ściany naczynia. Udział zakrzepu w powstawaniu obturacji jest wówczas niewielki, a skuteczność trombolizy mała. W takich przypadkach konieczne jest zastosowanie metod kardiologii inwazyjnej.

Najpopularniejsze artykuły