SZ nr 77–84/2012z 8 października 2012 r.
Znane i mniej znane czynniki ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu
Jacek Kurzepa
Udar mózgu jest trzecią pod względem częstości przyczyną zgonów w krajach uprzemysłowionych oraz jedną z głównych przyczyn niepełnosprawności u osób dorosłych. Choroba ta, związana z nagłym zmniejszeniem zaopatrzenia w tlen dotkniętego nią obszaru mózgu, może manifestować się objawami ogniskowymi (niedowład, parestezje, zaburzenie widzenia, zaburzenia mowy) lub ogólnomózgowymi, takimi np. jak ilościowe i jakościowe zaburzenia świadomości.
Fot. Thinkstock
Pod względem patomechanizmu udary mózgu dzielimy na niedokrwienne (80%) i krwotoczne (20%). Przyczyną udaru niedokrwiennego jest upośledzenie przepływu krwi w tętnicy mózgowej lub przedmózgowej, spowodowane materiałem zatorowym powstałym w sercu lub krążeniu obwodowym (udar sercowopochodny) bądź materiałem zakrzepowym, tworzącym się w kontakcie z pękniętą blaszką miażdżycową w tętnicy mózgowej lub przedmózgowej (udar zakrzepowy), a także zmiany zwyrodnieniowe małych tętnic położonych w głębokich strukturach mózgu (tzw. udar lakunarny), doprowadzające do zamknięcia ich światła. U ok. 40% pacjentów dotkniętych udarem niedokrwiennym mózgu nie udaje się ustalić dokładnej jego etiologii.
Udar krwotoczny, stanowiący ok. 1/5 wszystkich udarów, związany jest z uszkodzeniem łożyska naczyniowego i wynaczynieniem krwi do centralnego układu nerwowego z następową destrukcją tkanki mózgowej. Do grupy tej zaliczamy krwawienie śródmózgowe (krwiak śródmózgowy) oraz krwotok podpajęczynówkowy.
Udar mózgu zaliczany jest do grupy chorób sercowo-naczyniowych, których patogeneza tkwi w zaburzeniach dotyczących układu krążenia. W ostatnich dziesięcioleciach w wielu krajach europejskich uzyskano znaczne zmniejszenie wczesnej umieralności spowodowanej udarem mózgu, dzięki identyfikacji głównych czynników ryzyka i prowadzeniu aktywnej profilaktyki pierwotnej oraz wtórnej.
Tradycyjnie czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych podzielone zostały na dwie główne grupy: czynniki modyfikowalne, czyli takie, które poprzez zmianę zwyczajów lub wprowadzenie odpowiedniego leczenia mogą być zminimalizowane lub całkowicie usunięte, oraz czynniki niemodyfikowalne, na które nie można wpłynąć.
Do pierwszej grupy zalicza się: nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, hipercholesterolemię, zaburzenia rytmu serca (głównie migotanie przedsionków), chorobę niedokrwienną serca oraz palenie papierosów. Czynnikami niepoddającymi się modyfikacjom są: starszy wiek, płeć męska, rasa czarna, pozytywny wywiad rodzinny w kierunku chorób naczyniowych lub czynniki genetyczne (np. mutacje białek związanych z procesem hemostazy lub biorących udział w metabolizmie lipidów). Obok wymienionych powyżej, dobrze udokumentowanych w literaturze czynników ryzyka należy pamiętać o stanach lub warunkach zewnętrznych, które na podstawie różnych badań sprzyjają wystąpieniu udaru mózgu. To właśnie nim poświęcony jest niniejszy artykuł.
Jedną z chorób, którą uważa się za czynnik predysponujący do wystąpienia udaru mózgu, jest migrena. Dolegliwość ta, dotykająca ok. dwukrotnie częściej płeć żeńską, objawia się zazwyczaj napadowym, najczęściej jednostronnym, pulsującym bólem głowy. W ok. 10% przypadków epizod migrenowy może być poprzedzony wystąpieniem „aury”, manifestującej się ubytkami w polu widzenia, mroczkami, czasem parastezjami, dysfazją, a nawet niedowładem. Ataki migreny rozpoczynają się przeważnie w okresie dojrzewania, występują częściej przed lub w trakcie miesiączki, zmniejszają zaś swoją intensywność w okresie ciąży oraz menopauzy.
Dostępne dane kliniczne wykazują wyraźny wzrost ryzyka występowania chorób sercowo-naczyniowych, w tym także udaru mózgu (zarówno niedokrwiennego, jak i krwotocznego) u kobiet cierpiących na migrenę. Wydaje się też, że migrena z aurą podnosi takie ryzyko w większym stopniu niż migrena bez aury.
Patomechanizm epizodu niedokrwienia centralnego układu nerwowego u pacjentów z migreną nie jest bezpośrednio związany z „konwencjonalnymi” czynnikami ryzyka (tj. nadciśnieniem tętniczym, migotaniem przedsionków czy hipercholesterolemią), a jest wynikiem swoistej podatności układu naczyniowego na rozwój tego typu incydentów niedokrwiennych. Uważa się, iż częstsze występowanie migreny u płci żeńskiej może być związane z działaniem żeńskich hormonów płciowych. Jednakże biorąc pod uwagę neuroprotekcyjny wpływ, jaki wywierają endogenne hormony jajnikowe, przyczyna częstszego występowania migreny u kobiet nie jest do końca wyjaśniona.
Należy wspomnieć, że egzogenne pochodne hormonów jajnikowych, których przykładem są doustne środki antykoncepcyjne, nie mają działania neuroprotekcyjnego. Z danych literaturowych wynika, że preparaty te (zwłaszcza starszej generacji) mogą przyczyniać się do wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych, a stopień ryzyka jest uzależniony od typu stosowanego hormonu. U kobiet przyjmujących mieszane estrogenowo-gestagenowe środki antykoncepcyjne iloraz szans związany z wystąpieniem udaru mózgu wynosi od 0,9 do 4,9 (w zależności od opublikowanych badań), w porównaniu do kobiet nie stosujących żadnych preparatów hormonalnych.
Zauważono też, że współwystępowanie migreny z jednoczesnym przyjmowaniem doustnych preparatów antykoncepcyjnych podnosi 2–4-krotnie ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego, w porównaniu do kobiet stosujących doustną antykoncepcję, lecz nie cierpiących na migrenę. Pozostałe czynniki ryzyka udaru mózgu, takie jak palenie papierosów, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hiperlipidemia lub trombofilia dodatkowo zwiększają to ryzyko. Mając na uwadze dość częste palenie papierosów wśród młodej populacji, w tym również kobiet, należy pamiętać, że występowanie migreny oraz przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych może zwiększać ryzyko pojawienia się chorób sercowo-naczyniowych, także udaru niedokrwiennego mózgu. Dlatego też nagłe pojawienie się deficytu neurologicznego, w tym u młodych osób, zawsze powinno być poddane dokładnej diagnozie pod kątem chorób naczyniowych.
Dane dotyczące występowania epizodów migrenowych w populacji mężczyzn są o wiele uboższe w porównaniu do tych dotyczących kobiet, szczególnie w kontekście omawianego czynnika ryzyka udaru mózgu. Dlatego też piśmiennictwo nie podaje wyraźnego związku pomiędzy migreną a występowaniem epizodów sercowo-naczyniowych u mężczyzn.
Do innych czynników ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu zalicza się także infekcje. Proces zapalny związany z infekcją, nawet ten o niewielkim nasileniu, może prowadzić do udaru mózgu poprzez uszkodzenie naczyń krwionośnych. Wśród mechanizmów przyczynowo-skutkowych wymienia się uszkadzający wpływ leukocytów i substancji zapalnych na śródbłonek naczyniowy oraz ich uszkadzający wpływ na blaszki miażdżycowe, z następowym wykrzepianiem w miejscu pęknięcia. Powtarzające się infekcje to także udowodniony czynnik ryzyka rozwoju miażdżycy naczyń. W jednym z badań z udziałem prawie 2000 pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu wykazano, że u prawie 10% z nich, bezpośrednio przed zachorowaniem, występowała różnego rodzaju infekcja ogólnoustrojowa, najczęściej zakażenie układu oddechowego, grypa lub objawy grypopodobne.
Proces zapalny łączy się z uwolnieniem do krwiobiegu wielu cytokin i chemokin prozapalnych, które zmieniają parametry układu krzepnięcia oraz podnoszą ryzyko pęknięcia blaszki miażdżycowej. Niektóre infekcje (np. górnych dróg oddechowych), podobnie jak wiele innych chorób, wykazują sezonowość występowania. Pora roku, według niektórych badaczy, również ma wpływ na częstość występowania określonych typów udaru mózgu.
Badanie prowadzone w Japonii na bardzo dużej, liczącej ponad 35 tys. osób grupie pokazało wyraźną sezonowość w występowaniu udaru niedokrwiennego i krwotocznego. Wykazano, że udar lakunarny występował częściej w miesiącach letnich niż zimowych, udar powstały na tle zmian miażdżycowych tętnic domózgowych nie wykazywał sezonowości pod względem występowania, natomiast udar sercowo-zatorowy częściej występował w zimie w porównaniu z okresem letnim (przeciwnie do udaru lakunarnego). Częstość występowania udaru krwotocznego była wyraźnie zmniejszona w miesiącach zimowych. Powyższe obserwacje częściowo zgadzają się z innymi doniesieniami.
Badanie opublikowane w 2012 r., przeprowadzone w stolicy Bangladeszu na grupie ok. 300 pacjentów, wykazało wzrost zachorowalności w lecie zarówno na niedokrwienny, jak i krwotoczny typ udaru mózgu, w porównaniu do miesięcy zimowych. Powyższe obserwacje częściowo można wytłumaczyć bardziej nasilonymi zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej w miesiącach o podwyższonej temperaturze (letnich), które wtórnie mogą doprowadzić do odwodnienia, zagęszczenia krwi oraz zaburzeń krzepnięcia. Inna praca przygotowana na podstawie danych krajowych (Chełm) przeprowadzona na grupie około 1000 pacjentów nie wykazała wyraźnej sezonowości w zachorowalności na różne rodzaje udaru mózgu. Podobne wyniki, pokazujące brak ewidentnych różnic w sezonowości występowania udaru mózgu, dostarczyła też praca opublikowana na łamach czasopisma „Lancet” w 1995 r. Wskutek różnorodności tych obserwacji wpływ pory roku na zachorowalność na udar mózgu w różnych regionach świata pozostaje więc tematem otwartym.
Wśród czynników predysponujących do wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu wymienia się także szereg endogennych związków chemicznych. Jednym z nich jest homocysteina. Pierwsze doniesienia dotyczące powiązania wysokiego stężenia homocysteiny z miażdżycą pojawiły się pod koniec lat 60. ubiegłego wieku (baza danych PubMed). Homocysteinemia (prawidłowe stężenie 5–12 mmol/l) jest uznawana za czynnik ryzyka nie tylko udaru mózgu czy zawału serca, ale też chorób neurozwyrodnieniowych i niektórych nowotworów. Homocysteina to związek powstały podczas katabolizmu metioniny. Wiele komórek w organizmie ma zdolność syntezy homocysteiny, jednakże dalsze jej przemiany zachodzą jedynie w wątrobie, do której jest transportowana z osoczem krwi. W wątrobie ulega konwersji do metioniny (przy odpowiedniej podaży kwasu foliowego i witaminy B12) lub cysteiny (w obecności witaminy B6). Ze względu na obecność wysoce reaktywnej grupy tiolowej krążąca we krwi homocysteina może uszkadzać białka, komórki śródbłonka naczyń, działać miażdżycogennie, obniżać ilość syntetyzowanego tlenku azotu oraz działać prokrzepliwie.
W badaniu opublikowanym w 2012 r. (populacja kolumbijska) wykazano, że iloraz szans wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z homocysteinemią na poziomie 12–50 mmol/l wynosi około 9 w porównaniu do osób z prawidłowym stężeniem homocysteiny. Homocysteinemię można zaliczyć do modyfikowalnych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, jednak niechętnie poddających się leczeniu farmakologicznemu. Ze względu na możliwość konwersji homocysteiny do związków „bezpiecznych”, których obecność nie zwiększa ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, zaleca się podawanie witaminy B6, B12 i kwasu foliowego – aktywatorów przyspieszających metabolizm wątrobowy do cysteiny lub metioniny. Wg niektórych doniesień jednoczesna kuracja trzema wymienionymi witaminami obniża ryzyko wystąpienia udaru mózgu nawet o około 20%. Jednakże inne badania nie potwierdzają obniżenia ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych w przypadku podawania witamin B z kwasem foliowym, pomimo zmniejszenia stężenia homocysteiny. Dlatego też w literaturze występuje także pogląd klasyfikujący homocysteinę nie do czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, ale do biomarkerów tych schorzeń. Wiedza na temat wzajemnej zależności występowania chorób sercowo-naczyniowych i homocysteinemii wymaga z pewnością dalszego pogłębienia.
Innymi potencjalnymi stanami, mającymi wpływ na wystąpienie udaru niedokrwiennego mózgu jest niedobór białek C, S oraz antytrombiny III (ATIII). Wymienione białka biorą udział w hamowaniu kaskady krzepnięcia na poziomie czynnika V, hamowanego przez białka C i S, lub poprzez zmniejszenie aktywności enzymatycznych czynników krzepnięcia, takich jak trombina lub czynnik X (antytrombina III). Spadek stężenia we krwi białek C, S lub ATIII skutkuje tendencją do nasilonej krzepliwości, co może przekładać się na ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu.
Opracowane w ostatnich latach badania wykazały różną korelację pomiędzy deficytem białek C, S i ATIII a udarem niedokrwiennym mózgu, szczególnie u osób młodych (< 45. r.ż.). Najsłabszy związek zauważono pomiędzy wystąpieniem udaru niedokrwiennego a niedoborem białka C. Nieco większy związek zaobserwowano w przypadku niedoboru białka S, co może wydawać się dziwne ze względu na fakt, że białka C i S działają razem (białko S jest kofaktorem dla białka C).
Trzeba jednak pamiętać, że zwiększony wpływ niedoboru białek C, S i ATIII na żylną chorobę zakrzepową pośrednio może wpływać na wzrost częstości występowania udaru niedokrwiennego mózgu (np. w przypadku drożnego otworu owalnego serca).
W literaturze można również znaleźć doniesienia opisujące bardzo „ekscentryczne”, potencjalne czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Jednym z nich jest faza, w jakiej znajduje się księżyc. Problem ten był tematem artykułu, który ukazał się w 2008 r. na łamach „Journal of Psychosomatic Research”. Autorzy przeanalizowali ponad 7000 przypadków udaru mózgu. Pomimo braku wyraźnego związku pomiędzy nasileniem częstości zachorowań na udar mózgu i fazą księżyca zauważono jednak, że ilość udarów o nieustalonej etiologii była statystycznie większa podczas pełni księżyca. Autorzy nie wyciągają jednoznacznych wniosków zauważając jedynie, że faza księżyca może mieć pewien wpływ na wystąpienie udaru mózgu. Pytanie: „czy faza księżyca wpływa na nasze zdrowie?” pozostaje bez odpowiedzi.
dr n. med. Jacek Kurzepa, Katedra i Zakład Biochemii i Biologii Molekularnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie. Klinika Neurologii, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 4 w Lublinie
Piśmiennictwo:
1. Ahmad F., Quinn T.J., Dawson J., Walters M. A link between lunar phase and medically unexplained stroke symptoms: an unearthly influence? J. Psychosom. Res. 2008 Aug;65(2):131-3.
2. Balci K., Utku U., Asil T., Celik Y. Ischemic stroke in young adults: risk factors, subtypes, and prognosis. Neurologist. 2011 Jan;17(1):16-20.
3. Boguszewski A., Żydok M., Jarosz M.J. Sezonowość roczna udarów niedokrwiennych i krwotocznych mózgu. Zdrowie Publiczne 2005;115(1):21-24.
4. Cacciapuoti F. Hyper-homocysteinemia: a novel risk factor or a powerful marker for cardiovascular diseases? Pathogenetic and therapeutical uncertainties. J. Thromb. Thrombolysis. 2011 Jul;32(1):82-8.
5. Davis P.H. Use of oral contraceptives and postmenopausal hormone replacement: evidence on risk of stroke. Curr. Treat Options Neurol. 2008 Nov;10(6):468-74.
6. Huang W.Y., Peng T.I., Weng W.C., Chien Y.Y., Wu C.L., Lee M., Chen K.H. Higher leukocyte count is associated with higher risk of 3-year mortality in non-diabetic patients with first-ever ischemic stroke. J. Neurol. Sci. 2012 Feb 13.
7. Meschia J.F. New information on the genetics of stroke. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2011 Feb;11(1):35-41.
8. Miah A.H., Sutradhar S.R., Ahmed S., Bhattacharjee M., Alam M.K., Bari M.A., Tariquzzaman M., Mondol G.D., Khan N.A., Bari M.S., Sarker C.B. Seasonal variation in types of stroke and its common risk factors. Mymensingh Med. J. 2012 Jan.;21(1):13-20.
9. Roquer J., Cuadrado-Godia E., Giralt-Steinthauer E., Jimena S., Jiménez-Conde J., Martínez-Rodríguez J.E., Ois A., Rodríguez-Campello A. Previous Infection and Stroke: A Prospective Study. Cerebrovasc Dis. 2012 Feb 15;33(4):310-315.
10. Rothwell P.M., Wroe S.J., Slattery J., Warlow C.P. Is stroke incidence related to season or temperature? The Oxfordshire Community Stroke Project. Lancet. 1996 Apr. 6;347(9006):934-6.
11. Rueda-Clausen C.F., Córdoba-Porras A., Bedoya G., Silva F.A., Zarruk J.G., López-Jaramillo P., Villa L.A. Increased plasma levels of total homocysteine but not asymmetric dimethylarginine in Hispanic subjects with ischemic stroke FREC-VI sub-study. Eur. J. Neurol. 2012 Mar.;19(3):417-425.
12. Sacco S., Ricci S., Degan D., Carolei A. Migraine in women: the role of hormones and their impact on vascular diseases. J. Headache Pain. 2012 Feb. 26.
13. Salisbury M., Pfeffer G., Yip S. Stroke in young women. Can. J. Neurol. Sci. 2011 May;38(3):404-10.
14. Soare A.M., Popa C. Deficiencies of proteins C., S and antithrombin and factor V Leiden and the risk of ischemic strokes. J. Med. Life. 2010 Jul. Sep.;3(3):235-8.Review.
15. Takizawa S., Shibata T., Takagi S., Kobayashi S.; for the Japan Standard Stroke Registry Study Group. Seasonal Variation of Stroke Incidence in Japan for 35631 Stroke Patients in the Japanese Standard Stroke Registry, 1998-2007. J. Stroke Cerebrovasc Dis. 2011 Jul. 19.
16. Terwecoren A., Steen E., Benoit D., Boon P., Hemelsoet D. Ischemic stroke and hyperhomocysteinemia: truth or myth? Acta Neurol. Belg. 2009 Sep.;109(3):181-8.