Leczenie bólów nowotworowych

Maciej Hilgier

Każdy ból może być skutecznie leczony, a każdy zabieg leczniczy czy diagnostyczny można przeprowadzić bezboleśnie.

Ból może towarzyszyć chorobie nowotworowej na każdym jej etapie. Jednakże za nieprawdziwe należy uznać stwierdzenie, że tak musi być. Podstawowym warunkiem uwolnienia chorego od niepotrzebnych cierpień jest zwrócenie uwagi lekarzy na konieczność zapobiegania bólom i leczenia ich, jeśli wystąpią.

Najwięcej uwagi poświęca się leczeniu bólów pooperacyjnych oraz bólom występującym w ostatniej fazie choroby nowotworowej (tzw. fazie terminalnej), kiedy to nowotwór nie poddaje się leczeniu przyczynowemu, rozwija się i nieuchronnie prowadzi do śmierci. Nie oznacza to wszakże, że w innych okresach choroby nowotworowej bóle nie mogą stanowić istotnego problemu dla chorych i wymagać specjalnego leczenia. Oznacza natomiast tyle, że dwie wymienione wyżej sytuacje doczekały się rzetelnego, naukowego spojrzenia, oraz że opracowano w nich skuteczne sposoby leczenia przeciwbólowego.

Badacze amerykańscy stwierdzili, że wbrew powszechnym opiniom, ból występuje już we wczesnych stadiach choroby nowotworowej. W chwili rozpoznania odczuwa go 40–50% chorych z nowotworami piersi, gruczołu krokowego, okrężnicy, odbytnicy, jajnika i szyjki macicy. Ból jako wczesny objaw występuje u 60–70% chorych z rakiem płuca i trzustki. Badacze wykazali też, że częstość bólów narasta do 65–100% u chorych z przerzutami lub nowotworami zaawansowanymi miejscowo.

Upraszczając, można przyjąć, że choć ból i nowotwór nie są synonimami, 3/4 chorych na nowotwory odczuwa ból. W dodatku 4/5 z nich zgłasza jednocześnie co najmniej dwa rodzaje bólu, a 1/3 więcej niż trzy.

W Polsce brak badań epidemiologicznych dotyczących tego zagadnienia, niemniej jednak wylicza się, że na nowotwory złośliwe choruje około 500 tysięcy osób. Leczenia przeciwbólowego wymagać będzie prawdopodobnie połowa chorujących.

Leczenie przeciwbólowe jest ważne z dwóch powodów. Po pierwsze, łagodzi niepotrzebne cierpienie. Po drugie, zapobiega destrukcyjnemu wpływowi bólu na tryb życia pacjenta z rozpoznanym nowotworem złośliwym. Nieleczony ból nie tylko ogranicza aktywność zawodową i społeczną, ale ciągle „przypomina” o chorobie, a każde jego nasilenie jest interpretowane przez chorego jako postęp nowotworu. Odbiera to wiarę w skuteczność leczenia, a czasami – jego celowość. Z drugiej strony, gniew, lęk, depresja – charakterystyczne reakcje psychologiczne na rozpoznanie choroby nowotworowej – nasilają odczuwanie bólu. Przerwanie błędnego koła jest jednym z podstawowych warunków skutecznego leczenia onkologicznego, rozumianego jako uzyskanie możliwie najdłuższego przeżycia i najlepszej jego jakości.

Podkreślenia wymaga fakt, że bóle nowotworowe powinny być leczone równie energicznie jak choroba podstawowa.

Metody leczenia powinny być dobierane pod kątem ich skuteczności, a nie – prognozy co do czasu przeżycia. Inaczej mówiąc, leczenie przeciwbólowe nie jest „ostatnią deską ratunku” podawaną w sytuacji, kiedy „nic więcej nie da się zrobić”, ale normalnym elementem leczenia onkologicznego.

Definicje

Ból nowotworowy – zgodnie z wieloletnią światową tradycją określeniem tym nazywa się każdy ból spowodowany nowotworem, zastosowanym leczeniem przeciwnowotworowym lub przez obydwie te sytuacje jednocześnie.

Ze względów praktycznych, ale i w celach naukowych, można wyróżnić następujące kategorie bólów nowotworowych:

1. Ból spowodowany nowotworem lub jego przerzutami.

Do tej grupy należą bóle spowodowane rozrastaniem się guza nowotworowego, uciskiem guza na nerwy, przerzutami nowotworowymi do kości, skóry, narządów miąższowych.

2. Ból będący skutkiem przebytego leczenia przeciwnowotworowego.

Typowe przykłady tej grupy bólów to: zespoły bólowe po przebytych operacjach (np. zespół potorakotomijny, pomastektomijny, ponefrektomijny, bóle poamputacyjne i fantomowe). Chemioterapia może bezpośrednio powodować uszkodzenia nerwów obwodowych (polineuropatia), lub na skutek obniżenia odporności być przyczyną uaktywnienia się infekcji wirusowej, która może dawać bardzo bolesny zespół bólowy (półpasiec i neuralgia popółpaścowa). Przebyte napromienianie, powodując zwłóknienie tkanek, może wywoływać bóle w drodze uszkodzenia splotu ramiennego lub innych struktur nerwowych. Popromienne uszkodzenie błon śluzowych, np. odbytnicy, to inny przykład tej grupy bólów.

3. Bóle związane z wyniszczeniem nowotworowym.

Do tej kategorii bólów zalicza się bóle spowodowane odleżynami, zaparciami stolca i zapaleniem błon śluzowych jamy ustnej, przełyku itp.

4. Do bólów nowotworowych zalicza się także bóle, które występują u chorych na nowotwory złośliwe, ale nie są związane z nowotworem ani przebytym leczeniem. Często używanym określeniem tej grupy bólów to „bóle koincydencyjne”. Są to bóle głowy, kręgosłupa lędźwiowego, bóle stawów, a więc takie, które często występują także u osób niechorujących na nowotwór złośliwy.

Ból nowotworowy to każdy ból, który odczuwa chory na nowotwór złośliwy. Trudno więc czasami precyzyjnie mówić o skuteczności leczenia przeciwbólowego. Sytuację gmatwa dodatkowo fakt, że ból według definicji jest zjawiskiem emocjonalnym. Nie sposób leczyć go zwalczając jedynie nocycepcję lub/i neuropatię.

Ból to nieprzyjemne, zmysłowe i emocjonalne przeżycie towarzyszące istniejącemu lub zagrażającemu uszkodzeniu tkanki, bądź jedynie odnoszone do takiego uszkodzenia (wg Międzynarodowego Towarzystwa Badania Bólu).

Definicja ta podkreśla, że ból jest odczuciem subiektywnym, odczuwanym indywidualnie, inaczej przez każdego chorego. Czynnikiem wywołującym jest uszkodzenie tkanek, ale nie zawsze czynnik ten można zidentyfikować. Sytuacja jest oczywista, kiedy boli rana pooperacyjna czy oparzona skóra. W przypadku bólów fantomowych boli w miejscu amputowanej kończyny, a więc w miejscu, które nie istnieje, mimo to odczucia są takie same lub bardzo podobne. Fizjologiczne zjawisko odbierania, rozpoznawania, przewodzenia i modulowania bodźców uszkadzających tkanki nazywane jest nocycepcją (od łac.: nocere – uszkadzać).

Biorąc pod uwagę zjawisko nocycepcji, każdy ból można zaliczyć do jednej z dwóch podstawowych kategorii:

1) ból nocyceptywny (somatyczny i trzewny) – kiedy bodziec uszkadzający odbierany jest przez receptory zlokalizowane w tkankach,

2) ból neuropatyczny – powstający w niektórych przypadkach uszkodzenia nerwów. Jest wynikiem nieprawidłowej funkcji uszkodzonych neuronów czuciowych i zaburzonych procesów modulacji bólu w centralnym układzie nerwowym. Bóle neuropatyczne są w znacznym stopniu oporne na działanie podstawowych leków przeciwbólowych (np. morfiny).

Zjawisko nocycepcji w jego czystej formie można obserwować jedynie w przypadkach bólu eksperymentalnego. Ból w rozumieniu klinicznym powinien być zawsze rozumiany jako część składowa zjawiska znacznie szerszego – cierpienia.

Cierpieniem nazywamy negatywne odczucia powstające w wyższych piętrach centralnego układu nerwowego w odpowiedzi na ból lub inne przeżycia, takie jak depresja, osamotnienie, lęk lub strach. Dla opisania cierpienia u chorych z bólami nowotworowymi używane bywa określenie ból totalny (ang.: total pain). Twycross i Lack wyróżnili 4 składowe bólu totalnego: czynniki somatyczne powodujące ból, depresję, lęk i strach. Autorzy ci podkreślili złożoność zjawiska, jak i konieczność równoczesnego „leczenia” jego wszystkich składowych.

Subiektywny charakter bólu sprawia, że trudno jest zmierzyć konkretny ból u konkretnego chorego. Lekarz może tylko obserwować reakcję chorego na ból, jego zachowanie bólowe (ang.; behawior). Podstawowe znaczenie ma to, co chory mówi o swoim bólu, jak opisuje jego natężenie (lekki, umiarkowany, silny, nie do wytrzymania), jego charakter (tępy, piekący, palący, gniotący, przeszywający, rozdzierający), czas trwania (stały, kolkowy, napadowy, występujący podczas poruszania się itp.). W języku polskim używa się około 100 słów do opisania różnych bólów. Nierzadko próbuje się dokonać oceny natężenia bólu, obserwując inne zachowania chorego. Niepokój ruchowy, przymusowa pozycja ciała, niemożność zaśnięcia, grymas twarzy mają świadczyć o znacznym nasileniu dolegliwości. Do innych tzw. obiektywnych objawów należeć mają przyśpieszenie tętna, podwyższone ciśnienie tętnicze, przyśpieszenie oddechów, poty itp. O ile w przypadku bólów ostrych, np. pooperacyjnych, objawy te można niekiedy zaobserwować, o tyle w przypadku bólów przewlekłych, np. w zaawansowanej chorobie nowotworowej, żaden z wymienionych objawów nie może być uznany za charakterystyczny. Można więc powiedzieć, że ból jest zawsze taki, jakim opisuje go chory, a nie taki, jak innym się wydaje, że powinien być. Nie mamy więc żadnych podstaw, by kwestionować słowa chorego opisującego swój ból. Należy zawsze wierzyć skargom chorego.

Z drugiej jednak strony istnieje konieczność posługiwania się jakąś metodą, która pozwalałaby ocenić, na ile zastosowane leczenie przeciwbólowe przynosi ulgę, czy zastosowany lek jest bardziej skuteczny od innego, czy wreszcie podobny bodziec wywołuje podobną reakcję u różnych chorych. Powszechnie stosowaną skalą do oceny natężenia bólu jest skala wizualno-analogowa (z ang. visual analogue scale – VAS).

Skala VAS to 10-centymetrowy odcinek, którego początek (0) określany jest jako całkowity brak bólu, a koniec (10) jako najsilniejszy ból, jaki chory może sobie wyobrazić (uwaga – nie najsilniejszy ból chorego). Chory pokazuje na takim odcinku punkt odpowiadający obecnie odczuwanemu bólowi. Wynik zapisywany jest w postaci liczby odpowiadającej centymetrom od początku odcinka. Zazwyczaj bóle określane jako słabe zawierają się w liczbach VAS 1–3, umiarkowane, wymagające leczenia – VAS 4–6, bardzo silne, bezwzględnie wymagające leczenia – VAS 7–10. Posługiwanie się skalą VAS ma jeszcze dodatkowe, psychologiczne znaczenie. Nadanie bólowi wartości liczbowych czyni ból „widocznym” (podobnie jak to się dzieje w przypadku pomiaru ciśnienia tętniczego). Jeśli coś można zobaczyć, budzi to większe zainteresowanie leczących i tym chętniej jest obserwowane i leczone.

Posługiwanie się skalą VAS jest przydatne zarówno w leczeniu bólów ostrych (np. pooperacyjnych), jak i w przypadku oceny przewlekłych bólów nowotworowych.

Pomiar VAS powinien wejść na stałe do rutynowych oznaczeń u chorego cierpiącego na ból nowotworowy. Pytanie o obecność lub brak bólu powinno być zadawane chorym na nowotwory złośliwe podczas każdej wizyty lekarskiej. Nie zawsze można oczekiwać, że pacjent samorzutnie opowie o swoich dolegliwościach, nawet wtedy, gdy stanowią dla niego istotny problem. Częściowo wynika to z faktu świadomego lub podświadomego unikania tematów mogących sugerować pogorszenie stanu zdrowia. Innym powodem może być przekonanie, że ból, w opinii lekarza onkologa, „walczącego o życie i zdrowie pacjenta”, jest czymś mało ważnym.

Bóle w zaawansowanej chorobie nowotworowej

Ocenia się, że ok. 75% chorych z zaawansowaną chorobą nowotworową wymaga leczenia przeciwbólowego. W grupie chorych z przerzutami nowotworowymi odsetek ten sięga 100%. Dostępne metody leczenia pozwalają uwolnić od bólu prawie wszystkich chorych. Warunkiem skutecznego leczenia jest rzetelna analiza zgłaszanych dolegliwości, znajomość metod postępowania, ale przede wszystkim całościowe spojrzenie na problemy chorego. Określenie „leczenie bólów nowotworowych” jest skrótem myślowym. Oczywiście, chodzi tu o leczenie cierpiącego człowieka.

Podstawowe sposoby leczenia

Leczenie farmakologiczne jest podstawową metodą zwalczania bólów nowotworowych. W 1982 roku w Mediolanie grupa ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) opracowała wytyczne w sprawie leczenia bólów nowotworowych. Przyjęto założenie, że używając ograniczonej ilości leków można opanować bóle u większości chorych na nowotwory złośliwe. Podjęto też badania oceniające skuteczność opracowanego schematu w praktycznym zastosowaniu.

Na spotkaniu w Genewie w 1984 roku podsumowano wyniki badań dochodząc do wniosku, że prawidłowe użycie zaproponowanych leków powinno być skuteczne u 90% chorych. Osiągnięte wyniki leczenia oraz świadomość, że wielu chorych nie otrzymuje należytej pomocy, skłoniły WHO do podjęcia kroków zmierzających do rozpropagowania metody farmakoterapii bólów nowotworowych na świecie. Obecnie metoda nazywana „schematem WHO” lub „trójstopniową drabiną analgetyczną” stała się światowym standardem leczenia przeciwbólowego.

Podstawową zasadą tego standardu jest to, że dawka leku dobierana jest indywidualnie dla każdego chorego i jego bólu, tak aby zapewnić właściwy dla określonego leku czas bezbolesności (zazwyczaj 3–4 godziny). Konieczne jest stałe utrzymywanie poziomu terapeutycznego leku, a więc podawanie kolejnych dawek w regularnych odstępach czasu – „według zegara”, a nie „w razie bólu”, zmiana na lek silniejszy, gdy słabszy przestaje być skuteczny oraz kojarzenie analgetyków o różnych mechanizmach działania i uzupełnianie leczenia lekami adjuwantowymi.

Do podstawowych kanonów postępowania należy również zaliczyć wybór doustnej drogi podawania zawsze, gdy jest to tylko możliwe. Główną przesłanką jest tu wygoda i niezależność chorego.

Chociaż schemat WHO podlega ciągłej krytyce i dyskutowane są próby jego ulepszenia, to długo jeszcze będzie stanowił modelowe rozwiązanie w leczeniu objawowym, nie tylko przeciwbólowym. Jego podstawowa wartość polega na podkreśleniu, że leczenie objawowe powinno być traktowane równie poważnie jak leczenie przyczynowe i musi odbywać się na podobnych zasadach. Ustalenie rozpoznania, indywidualizacja leczenia, całościowe spojrzenie na pacjenta jako chorego człowieka, a nie tylko na chory narząd (objaw) – to zasady podstawowe.

Schemat WHO jest prosty i przejrzysty. Znajomości reguł terapii oraz wiadomości o podstawowych lekach przeciwbólowych należy wymagać od każdego lekarza, nie tylko od onkologa.

Plan leczenia polega na stosowaniu coraz wyższych dawek leków z grupy określonego stopnia, a po osiągnięciu maksymalnych dawek terapeutycznych następuje zmiana na lek stopnia wyższego. Postępowanie takie jest zazwyczaj konieczne z powodu progresji choroby nowotworowej. Inną przyczyną konieczności zwiększania dawek leków lub ich zmiany na „silniejsze” jest zjawisko tolerancji, obserwowane podczas podawania leków opioidowych oraz występowania efektu pułapowego.

Jeśli „proste analgetyki” przestają być skuteczne, należy dodać lek z grupy słabych opioidów. Po wyczerpaniu dawek leków drugiego stopnia podaje się silny lek opioidowy. Podstawowy lek trzeciego stopnia (morfina) może być podawany w praktycznie nieograniczonych dawkach.

Morfina, jako „czysty” agonista receptorów opioidowych, nie wykazuje zjawiska efektu pułapowego (ang: ceiling effect) i jej działanie analgetyczne jest zawsze wprost proporcjonalne do zastosowanej dawki. Inaczej mówiąc, każde zwiększenie dawki powoduje nasilenie działania przeciwbólowego. Zależność ta kształtuje się inaczej w przypadku stosowania leków o mieszanym mechanizmie działania (np. pentazocyny lub buprenorfiny), gdzie relacja: dawka leku do efektu analgetycznego jest wprost proporcjonalna tylko w pewnym zakresie. Później, zwiększanie dawek nie prowadzi do zwiększenia działania analgetycznego (może natomiast nasilać efekty uboczne). Występowanie zjawiska efektu pułapowego obserwować można także w przypadku leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

„Proste analgetyki” (NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne i paracetamol). Przyjmuje się, że podstawowym mechanizmem działania tej grupy leków jest hamowanie aktywności cyklooksygenazy i tą drogą powstawanie metabolitów kwasu arachidonowego – cyklicznych endonadtlenków. Istnieją dane wskazujące na inne, możliwe mechanizmy działania przeciwbólowego, np. bezpośrednie antagonizowanie efektów prostaglandyn, hamowanie uwalniania histaminy, kinin, 5-hydoxytryptaminy, rozkojarzenie mitochondrialnej fosforylacji oksydatywnej, stabilizacja błon lizosomalnych. Działanie analgetyczne tej grupy leków jest także związane z ich wpływem na centralny układ nerwowy. Paracetamol hamuje syntezę prostaglandyn w tkance mózgowej, a działanie obwodowe (w ognisku uszkodzenia tkanek) jest nieznaczne.

Istnieje szeroka gama preparatów zaliczanych do tej grupy. Leki różnią się budową chemiczną, siłą działania analgetycznego, przeciwzapalnego oraz ubocznymi, niepożądanymi efektami. Stosując przewlekle NLPZ, należy liczyć się z możliwością wystąpienia objawów toksyczności:

– uszkodzenia funkcji nerek,

– uszkodzenia wątroby,

– zaburzeń krzepnięcia i krwawień,

– powstania owrzodzeń żołądka.

Inne, niepożądane działania uboczne, które mogą wystąpić podczas stosowania leków tej grupy, to retencja sodu i wody z możliwością powstawania obrzęków, stany skurczowe oskrzeli i zmiany skórne. Paracetamol nie wykazuje hamującego działania na funkcję płytek krwi i może być bezpiecznie stosowany u chorych z małopłytkowością.

Nie można z góry przewidzieć, który preparat będzie najlepszy dla konkretnego pacjenta. Dlatego przy wyborze leku należy kierować się przewidywaną toksycznością i uważnie monitorować przebieg leczenia. Mając w tej grupie dużo opcji terapeutycznych, należy przeanalizować, kiedy terapia IO jest nieskuteczna.

Dla przykładu: u konkretnego chorego paracetamol w dużych dawkach może być nieskuteczny, a wymiennie zastosowany ketoprofen będzie powodował łagodzenie bólu (lub odwrotnie). Dopuszczalna jest do pewnego stopnia metoda prób i błędów.

„Proste analgetyki” powinny być później kojarzone z lekami opioidowymi. Wykazano lepszy efekt analgetyczny i możliwość zmniejszenia dawek podczas leczenia skojarzonego: prosty analgetyk + słaby opioid niż podczas terapii pojedynczym preparatem, szczególnie w przypadkach bólów kostnych. Niewątpliwie leki obu grup wykazują inny mechanizm działania przeciwbólowego, a – być może – potencjalizacja działania zachodzi też na innej drodze.

Podstawowy błąd, z którym spotykamy się konsultując chorych, to fakt zastosowania monoterapii przeciwbólowej. Zdarza się więc, że stwierdzenie „chory nie reaguje na działanie morfiny”, wynika z braku dołączenia do terapii prostego analgetyku.

Opioidy to leki, które wywołują silne działanie przeciwbólowe poprzez wiązanie się z receptorami opioidowymi.

Celowe jest tu przypomnienie nazewnictwa. W tej grupie leków użycie niepoprawnej nazwy może być bowiem błędem terapeutycznym. Używane są trzy nazwy:

1. Opiaty – naturalne leki narkotyczne i przeciwbólowe otrzymywane z opium.

2. Opioidy – zarówno naturalne, jak i uzyskiwane syntetycznie leki wykazujące powinowactwo do receptorów opioidowych. Ich działanie morfinopodobne jest znoszone przez nalokson.

3. Narkotyki – pojęcie prawne (niemedyczne!) obejmujące zarówno opioidy, jak i inne leki, prowadzące do uzależnienia psychicznego i fizycznego.

Przy długotrwałym stosowaniu opioidów należy się spodziewać dwóch zjawisk: tolerancji i zależności fizycznej. Nie można ich jednak mylić z uzależnieniem psychicznym charakterystycznym dla narkomanii. Niezrozumienie tego problemu przez lekarzy i chorych (i ich rodzin) prowadzi do strachu przed bardzo dobrym lekiem; przepisywany i brany jest zwykle w zbyt małych dawkach.

Podczas terapii przeciwbólowej w zaawansowanej chorobie nowotworowej ważne jest racjonalne spojrzenie na przydatność opioidów i przeciwstawienie się mitom powstałym na skutek bezmyślnego przenoszenia obserwacji dotyczących jednego zjawiska (np. narkomanii) na zupełnie inną sytuację kliniczną (leczenia przeciwbólowego).

Uzależnienie fizyczne przejawia się występowaniem zespołu abstynencyjnego po nagłym odstawieniu leku lub podaniu antagonisty. Są to: niepokój, irytacja, wypieki na twarzy, bóle stawowe, łzawienie, wycieki z nosa, nudności, wymioty, bóle brzucha i biegunka. Łagodny zespół abstynencyjny może przypominać objawy przeziębienia (i być z nimi mylony). Dla krótko działających opioidów (kodeina, morfina) objawy takie powstają od 6 do 12 godzin po odstawieniu i mogą trwać przez 24–72 godz. Uzależnienie fizyczne nie świadczy jednak o uzależnieniu psychicznym. Jeżeli w trakcie leczenia, na skutek innych działań (np. radioterapii paliatywnej), poziom bólu się zmniejsza, opioidy można odstawić przechodząc na niższy szczebel drabiny analgetycznej. Postępowanie powinno uwzględniać następujące zasady: zmniejsza się dawki opioidu o 25% każdego dnia do osiągnięcia dawki morfiny (lub ekwiwalentu przeliczeniowego) 30 mg/24 godz. Dawka taka powinna być podtrzymywana przez dwa dni, a następnie lek się odstawia.

Tolerancja w rozumieniu klinicznym oznacza konieczność stosowania coraz to większych dawek leku w celu uzyskania podobnego efektu. W leczeniu bólów nowotworowych zjawisko to nie ma większego znaczenia.

Światowa Organizacja Zdrowia za podstawę jakości leczenia przeciwbólowego przyjęła zużycie morfiny na jednostkę populacji danego kraju. Polska w tej statystyce znajduje się ciągle na jednym z ostatnich miejsc w Europie, choć po wprowadzeniu na rynek tabletek morfiny o kontrolowanym uwalnianiu (zwykle nie noszących nazwy „morfina”) zużycie jej znacznie wzrosło.

Leczenie uzupełniające (adjuwantowe)

Oprócz leków przeciwbólowych schemat Światowej Organizacji Zdrowia uwzględnia stosowanie leków uzupełniających, które powinny być podawane w leczeniu niektórych rodzajów bólów jako leki wzmagające działanie analgetyków lub w celu zwalczania działań ubocznych podczas podstawowego leczenia. Innym wskazaniem do podawania leków wspomagających jest łagodzenie objawów towarzyszących, nasilających odczuwanie bólów przez chorego.

• Bóle wymagające leczenia uzupełniającego to przede wszystkim bóle neuropatyczne (wywołane uszkodzeniem nerwów), bóle związane z ciasnotą śródczaszkową, spowodowane zaparciami stolca, niedrożnością jelit i zakażeniem drożdżakowym błon śluzowych.
  
• W leczeniu objawów ubocznych stosuje się leki przeciwwymiotne i przeczyszczające.
  
• Objawy nasilające odczuwanie bólu to bezsenność, depresja, lęk, stąd leki łagodzące te stany zaliczane są do adjuwantów.
  

Najpopularniejsze artykuły