SZ nr 82–85/2001z 25 października 2001 r.
Choroby śródmiąższowe płuc
Dariusz Ziora
Zmiany rozsiane w płucach (diffuse lung diseases) stanowią jeden z trudniejszych problemów diagnostycznych i terapeutycznych współczesnej pulmonologii. Uważa się, że istnieje ponad 100, a nawet 150 przyczyn zmian rozsianych. Pewną podgrupę tych zmian stanowią tzw. choroby śródmiąższowe płuc (interstitial lung diseases – ILD), które w swoim naturalnym przebiegu mogą często prowadzić do włóknienia tkanki płucnej, upośledzenia wymiany gazowej, niewydolności oddechowej przewlekłej i inwalidztwa oddechowego.
Pneumocystis pneumonia. Źródło: Wikipedia
Śródmiąższowymi określamy nieinfekcyjne i nienowotworowe choroby, które charakteryzują się postępującą dezorganizacją struktur pęcherzyków płucnych i/lub oskrzelików końcowych, w wyniku czego dochodzi do zaburzenia architektury płuc i utraty fizjologicznej czynności płuc, czyli do zaburzeń transferu tlenu z pęcherzyka do krwi. Klasyczną jednostką charakteryzującą się postępującym włóknieniem i zaburzeniem architektury płuc jest tzw. samoistne włóknienie płuc (idiopathic pulmonary fibrosis – IPF). Dotychczas uważano, że samoistne włóknienie płuc (IPF) nie jest procesem jednorodnym pod względem zmian histopatologicznych, swego przebiegu i rokowania. Obecnie istnieją jednak sugestie, aby tylko jeden z podtypów histopatologicznych, tzw. usual interstitial pneumonia (UIP), traktować jako samoistne włóknienie płuc.
Częstość występowania chorób śródmiąższowych jest trudna do oceny, a dane są często niepełne. Przyjmuje się, że w USA wskaźnik chorobowości wynosi 31,5/100 tys. wśród mężczyzn i 26/100 tys. wśród kobiet. Blisko 45% zachorowań na choroby śródmiąższowe przypada na samoistne włóknienie płuc. Aby racjonalnie prowadzić proces diagnostyczny, a następnie ustalić plan leczenia w przypadku zmian rozsianych w płucach, konieczna jest znajomość mniej lub bardziej doskonałej klasyfikacji ich przyczyn.
Do najważniejszych przyczyn chorób śródmiąższowych należy wymienione już samoistne włóknienie płuc oraz wg dotychczasowych kwalifikacji jego podtypy histopatologiczne, takie jak: UIP (usual interstitial pneumonia), DIP (desquamative interstitial pneumonia), NSIP (non-specific interstitial pneumonia), AIP (acute interstitial pneumonia), LIP (lymphocytic interstitial pneumonia), RB-IRP (respiratory bronchiolitis related to interstitial fibrosis). Następną grupę przyczyn chorób śródmiąższowych stanowią tzw. zmiany polekowe, np. po stosowaniu antyarytmików (amiodaronu i flekainidu), cytostatyków (np. bleomycyny, busulfanu, mitomycyny), po nitrofurantoinie, sulfasalazynie, po preparatach złota czy też po stosowaniu radioterapii. Inną przyczyną są choroby związane z ekspozycją na pyły pochodzenia nieorganicznego. Przykładem są pylice płuc kolagenowe (np. krzemica), niekolagenowe i pylice mieszane, np. pylica górników kopalń węgla oraz choroby związane z ekspozycją na zawarte w pyłach alergeny pochodzenia organicznego, tj. zewnątrzpochodne alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (AZPP).
Do zewnątrzpochodnego alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych zaliczmy m.in. tzw. płuco hodowców ptaków, płuco rolnika, płuco hodowców pieczarek, płuco kuśnierza, pracowników browarów, klimatyzacyjne i wiele innych. Patologiczne zmiany w parenchymie płuc mogą się pojawić w przebiegu chorób tkanki łącznej (np. sklerodermii, rzs czy tocznia trzewnego). Dużą grupę chorób śródmiąższowych stanowią choroby o nieustalonej etiologii, takie jak: sarkoidoza (klasyfikowana niekiedy do chorób ziarniankowatych), ziarniniak kwasochłonny (histiocytoza X), proteinoza płuc, kamica pęcherzykowa, limfangioleiomiomatoza, idiopatyczna hemosyderoza płuc lub kwasochłonne zapalenie płuc.
Pamiętać należy, że zmiany rozsiane w płucach w postaci zacienień drobnoplamistych, drobnoguzkowych, smużastych czy siateczkowych wymagające różnicowania z chorobami śródmiąższowymi mogą się pojawić w przebiegu infekcji oportunistycznych i nieoportunistycznych, w przebiegu nowotworów płuc i przerzutów do płuc lub mogą towarzyszyć chorobom serca, układu krążenia i nerek.
Proces diagnostyczny przy podejrzeniu o chorobę śródmiąższową płuc często jest trudny i długotrwały. Oczywiście, należy zacząć od wywiadu i zadania pytań dotyczących początku i przebiegu choroby, współistniejących objawów, czasu i charakteru ekspozycji chorego na pyły (organiczne i nieorganiczne) pochodzenia zawodowego i pozazawodowego, chorób współistniejących (zwłaszcza chorób tkanki łącznej i układu krążenia), stosowanego leczenia, w tym radioterapii i tlenoterapii oraz używek (w tym narkotyków). Najczęściej zgłaszane przez chorych dolegliwości to kaszel i duszność wysiłkowa.
Badanie fizykalne na ogół niewiele wnosi do rozpoznania i różnicowania. Z odchyleń ze strony układu oddechowego zwracamy szczególną uwagę na obecność trzeszczeń u podstawy płuc – występujących u większości chorych z samoistnym włóknieniem płuc i u chorych z dokonującym się włóknieniem tkanki płucnej w innych jednostkach chorobowych, a także u chorych z przewlekłym zastojem w krążeniu małym czy w przebiegu infekcji. Zwracamy także baczną uwagę na objawy pozapłucne (np. rumień guzowaty, wysypki, zmiany kostne i stawowe, a także zmiany oczne – uveitis), które mogą naprowadzać nas na właściwe rozpoznanie.
Podstawowe badania laboratoryjne (poza stwierdzeniem nadmiernej liczby i odsetka eozynofilów we krwi) są na ogół mało przydatne w rozpoznawaniu i różnicowaniu chorób śródmiąższowych.
Po zebraniu wywiadu i zbadaniu chorego dokonujemy dokładnej analizy konwencjonalnego zdjęcia radiologicznego płuc. Zwracamy baczną uwagę nie tylko na charakter zmian radiologicznych (obraz mlecznej szyby, guzki, smużki, siateczka, plaster miodu), ale także na lokalizację zmian (w polach górnych, środkowych lub dolnych), co może być pomocne w różnicowaniu.
Na ogół precyzyjna ocena zdjęć radiologicznych oraz dane wywiadu i badania fizykalnego pozwalają na typowanie prawidłowego rozpoznania w około 70% przypadków.
Dokładniejszą metodą obrazowania zmian w parenchymie płuc jest badanie tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (high resolution computed tomography – HRCT).
Tomografia komputerowa (TK) została wprowadzona do diagnostyki narządów klatki piersiowej w 1978 r., a w 1985 r. zastosowano po raz pierwszy tomografię komputerową o wysokiej rozdzielczości (HRCT), która stanowi połączenie klasycznej TK, wykonywanej cienkimi warstwami od 1 do 3 mm, z algorytmem obrazu wysokiej rozdzielczości. Wprowadzenie tej metody umożliwiło uzyskanie bardzo dobrej rozdzielczości obrazu i dzięki temu – uwidocznienie i zobrazowanie subtelnych struktur w tkance płucnej. Dzięki technice HRCT możemy uwidocznić w miąższu płucnym nie tylko zmiany niewidoczne podczas konwencjonalnego badania radiologicznego klatki piersiowej, ale także zmiany niedostrzegalne podczas zwykłej tomografii komputerowej płuc.
W chorobach śródmiąższowych płuc HRCT uwidacznia pogrubienie przegród międzyzrazikowych, pogrubienie pęczków naczyniowo-oskrzelowych, linijne zacienienia podopłucnowe, torbielki, guzki, zacienienia pasmowate, zacienienia o typie tzw. mlecznej szyby. W niektórych zaawansowanych przypadkach obserwowane jest ogólne zaburzenie prawidłowej architektury płuc. Wskazaniami do wykonywania HRCT są: podejrzenie choroby śródmiąższowej, ocena lokalizacji i typu zmian w chorobach śródmiąższowych, monitorowanie przebiegu choroby śródmiąższowej czy rozpoznanie chorób współistniejących.
Mimo że HRCT jest badaniem bardzo pomocnym, nie zawsze stwarza możliwość jednoznacznej diagnozy. Umożliwia jednak wybór optymalnego miejsca do biopsji transbronchialnej i wideotorakoskopii (VAT) oraz do BAL-u (popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych).
Przed wykonaniem badań inwazyjnych i po ocenie radiologicznej dokonujemy jednak oceny czynnościowej płuc. Badania nie powinny się ograniczać tylko do podstawowego badania spirometrycznego, ale winny obejmować także badania podatności płuc, zdolności dyfuzyjnej, a także często określać zdolność wysiłkową chorego, z określeniem poboru tlenu. Badania gazometryczne krwi umożliwiają ocenę wydolności oddechowej.
O ile nie stwierdzimy przeciwwskazań, można wykonać badanie bronchoskopowe z płukaniem oskrzelowo-pęcherzykowym (broncho-alveolar lavage – BAL). Z uzyskanego osadu po zliczeniu bezwzględnej ilości komórek sporządza się rozmazy komórkowe. Zaburzenia w składzie komórkowym BAL, tzn. nadmiar komórek i dodatkowo przewaga populacji, sugerują kumulację tych komórek w pęcherzykach, parenchymie i oskrzelikach końcowych, co określane jest jako proces zapalny alveolitis. W zależności od typu dominującej populacji komórkowej, w określonych sytuacjach klinicznych można wyróżnić limfocytowy, neutrofilowy, eozynofilowy oraz mieszany typ zapalenia.
Odpowiednia interpretacja zmian w składzie komórkowym BAL-u może pomóc w różnicowaniu sarkoidozy, samoistnego włóknienia płuc, eozynofilowego zapalenia płuc i alergicznego zewnątrzpochodnego zapalenia pęcherzyków płucnych. W chwili obecnej uważa się, że BAL ma jednak niewielkie znaczenie diagnostyczne i prognostyczne w chorobach śródmiąższowych.
Po wykonanym BAL-u istnieje możliwość wykonania biopsji transbronchialnej (TLB – transbronchial biopsy) tkanki płucnej. Dokonujemy tego pod kontrolą monitora rtg lub wykonując tzw. ślepą biopsję transbronchialną. TLB wykonuje się wprowadzając na obwód płuca szczypczyki bronchofiberoskopowe i zamykając je podczas wydechu. Ogólna skuteczność diagnostyczna takiej biopsji w zależności od jednostki chorobowej wynosi od 29 do 80%.
W chwili obecnej w diagnostyce zmian rozsianych bardzo często wykonywaną procedurą bioptyczną jest biopsja płuc podczas wideotorakoskopii.
Biopsja płuc przez wideotorakoskop (Video-assisted toracoscopy – VAT) jest skuteczna diagnostycznie w 70–95% przypadków. Powinna być wykonywana po wskazaniu badaniem HRCT najbardziej odpowiedniego miejsca do pobrania wycinka. Do niedawna tzw. złoty standard stanowiła otwarta biopsja płuc, ponieważ była najbardziej czuła i swoista (80–99%), ale obarczona ogólną śmiertelnością ok. 1–1,5%.
Uzyskanie odpowiedniego materiału z biopsji płuc stwarza możliwość oceny histopatologicznej. Niestety, ocena histopatologiczna preparatu dość często nie kończy procesu diagnostycznego, bowiem wyszczególniono jedynie kilkanaście typów zmian patomorfologicznych struktur pęcherzyka, parenchymy, oskrzelików w chorobach śródmiąższowych. Należy przecież pamiętać, że powstanie zmian rozsianych w płucach może mieć ponad 100 różnych przyczyn. Zatem często się zdarza, że kilka jednostek chorobowych może dawać zbliżony obraz patologiczny uwidoczniony w mikroskopie świetlnym.
O rozpoznaniu przyczyny zmian śródmiąższowych decydują zatem całość obrazu klinicznego i wyniki badań obrazowych i laboratoryjnych, a nie tylko badanie patomorfologiczne wycinka płuca. Niekiedy rozstrzygające są: długotrwała obserwacja chorego i ocena przebiegu choroby oraz odpowiedzi na stosowane leczenie. Leczenie zależy zaś od prawidłowego rozpoznania i konkretnej jednostki chorobowej. I tak np. w przypadku chorych na sarkoidozę bez zaburzeń czynnościowych i objawów klinicznych lub u chorych z rumieniem guzowatym możliwa jest samoistna remisja zmian i wystarcza obserwacja chorego oraz stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych. U innych chorych na sarkoidozę z objawami klinicznymi i zaburzeniami czynnościowymi płuc konieczne jest zastosowanie glikokortykosteroidów. Lekiem najczęściej stosowanym w tych przypadkach jest prednizon (np. encorton) w początkowej dawce 20–40 mg dziennie. Po okresie 1–3 miesięcy i uzyskaniu poprawy dawkę możemy zredukować do dawki podtrzymującej ok. 15–20 mg dziennie. Leczenie jest prowadzone przez okres co najmniej 1 roku. W przypadku braku efektu terapii glikokortykosteroidami można zastosować metotreksat w dawce 15 mg tygodniowo lub azatioprynę 150 mg dziennie.
Leczenie chorych na samoistne włóknienie płuc często jest mało skuteczne, a rokowanie może być bardzo poważne, bowiem ok. 50% chorych umiera w przebiegu nieodwracalnego zwłóknienia płuc i wtórnej niewydolności oddechowej w ciągu 5 lat od rozpoznania. W leczeniu samoistnego włóknienia płuc stosowano duże dawki prednizonu (1mg/kg). Obecnie polecane jest leczenie skojarzone: prednizon (0,5 mg/kg ze zmniejszaniem dawki po 4 tygodniach do 0,25 mg/kg) + cyklofosfamid (2 mg /kg masy ciała) lub prednizon (jw.) + azatiopryna (2–3 mg/kg). Skojarzenie kolchicyny z encortonem nie jest bardziej efektywne, ale obarczone nieco mniejszymi działaniami ubocznymi. Podejmowane są także próby zastosowania pirfenidonu lub interferonu-gamma.
Leczenie zmian śródmiąższowych w przebiegu kolagenoz polega na leczeniu choroby zasadniczej, np. prednizonem, metotreksatem czy azatiopryną pojedynczo lub w skojarzeniu.
U chorych na alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych zasadniczym zaleceniem jest przerwanie ekspozycji na alergeny wywołujące chorobę. Objawowo stosowany jest prednizon w dawce 0,5 mg/kg przez okres 6–8 tygodni.
Prednizon w początkowej dawce 30–40 mg/dobę jest również lekiem z wyboru w leczeniu przewlekłego kwasochłonnego eozynofilowego zapalenia płuc. Leczenie trwa około 6 miesięcy. W ostrym kwasochłonnym zapaleniu płuc początkowo (przez 1–3 dni) stosowany jest metylprednizolon w dawce 60–125 mg co 6 godzin, a następnie prednizon w dawce 40–60 mg, którą stopniowo zmniejszamy w ciągu 2–4 tygodni.
Natomiast u chorych ze zmianami polekowymi w płucach istotne jest natychmiastowe odstawienie leku, a glikokortykosteroidy są stosowane jako leki objawowe.
W leczeniu chorych na histiocytozę bardzo istotne jest natychmiastowe zaprzestanie palenia papierosów. W farmakoterapii wykorzystuje się prednizon, a w przypadku braku efektów leczenia dołączana jest winblastyna, winkrystyna lub etopozyd.
W przypadku proteinozy płuc wykorzystujemy płukanie całych płuc w znieczuleniu ogólnym, a ostatnio podejmowane są także próby stosowania GM-CSF.