---

SZ nr 26–33/2020
z 23 kwietnia 2020 r.

---

---

---

Co wiemy, a co zakładamy, że wiemy o leczeniu COVID-19

Urszula Wilk

Pandemia COVID-19, choroby spowodowanej zakażeniem koronawirusem SARS-CoV-2, jest największym od kilkudziesięciu lat wyzwaniem dla systemów opieki zdrowotnej i zdrowia publicznego. Niestety, wciąż nie dysponujemy leczeniem przeciwwirusowym o potwierdzonej skuteczności przeciwko SARS-CoV-2 [1, 2, 3].

Lopinawir z rytonawirem

Co nam się wydawało?

Około miesiąca temu świat obiegła informacja, że połączenie lopinawiru z rytonawirem jest skuteczne u chorych na COVID-19 o ciężkim przebiegu. W badaniu, na bazie którego upatrywano nadziei na skuteczne leczenie, oceniano znany i stosowany od lat w leczeniu zakażenia HIV i zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS) preparat złożony. Składnikiem aktywnym o działaniu przeciwwirusowym jest lopinawir – inhibitor proteazy HIV-1 i HIV-2 hamujący wytwarzanie zakaźnych wirionów HIV. Rytonawir jest natomiast inhibitorem układu cytochromu P-450, a jego rola w preparacie polega na wydłużeniu okresu biologicznego półtrwania lopinawiru w surowicy. Przypuszczenia co do skuteczności powyższego połączenia nie były bezpodstawne – wyniki wcześniejszych eksperymentów in vitro w hodowli komórkowej dotyczących koronawirusów SARS i MERS, jedno badanie na modelu zwierzęcym MERS (małpy nienaczelne) oraz jedno małe badanie eksperymentalne bez randomizacji z historyczną grupą kontrolną obejmujące chorych na SARS sugerowały, że lopinawir może być przydatny w leczeniu chorób koronawirusowych u ludzi [11, 12, 13]. Jednak doczytując, łatwo zauważyć, że jakość danych była niska i niezweryfikowana badaniami z randomizacją.

Co wiemy?

Z czasem doczekaliśmy się weryfikacji założeń na dobrze zaplanowanym, randomizowanym, jednoośrodkowym badaniu klinicznym. Lek przebadano na 199 dorosłych (wiek [mediana] 58 lat, mężczyźni 60%) z zapaleniem płuc w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 (potwierdzonego metodą RT-PCR) oraz SaO2 ≤94% przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym lub PaO2/FiO2 <300 mmHg; mediana czasu od pojawienia się objawów COVID-19 do randomizacji – 13 dni. Chorym podawano lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg, 2 × dz. p.o.) przez 14 dni w połączeniu z opieką standardową. Grupa kontrolna otrzymywała standardową opiekę, na którą składały się stosowane w razie potrzeby: tlenoterapia, nieinwazyjna lub inwazyjna wentylacja mechaniczna (wspomaganie wentylacji łącznie u ok. 30% badanych), antybiotykoterapia, leki obkurczające naczynia krwionośne, leczenie nerkozastępcze, ECMO).

Wyniki badania nie napawają optymizmem. U dorosłych chorych hospitalizowanych z powodu COVID-19 o ciężkim przebiegu nie zaobserwowano wyraźnych korzyści z leczenia lopinawirem z rytonawirem w porównaniu z opieką standardową – stosowanie lopinawiru z rytonawirem łącznie z opieką standardową w porównaniu z samą opieką standardową nie miało wpływu na czas do uzyskania poprawy klinicznej i ryzyko zgonu, wiązało się natomiast z częstszym występowaniem objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego. Ciężkie zdarzenia niepożądane występowały częściej u chorych objętych samą opieką standardową. Zaobserwowane w badaniu różnice pomiędzy grupami mogły być przypadkowe.

Dane z badania z pewnością rozczarują tych lekarzy, którzy w lopinawirze z rytonawirem upatrywali istotnego przełomu w leczeniu przyczynowym chorych na COVID o ciężkim przebiegu. Nie pozbawiają jednak jeszcze całkiem nadziei tych, którzy mogą się zadowolić znacznie mniejszym efektem lub nadal liczą na to, że rozpoczęcie tej terapii na wczesnym etapie choroby może być kluczem do sukcesu [14]. Nawet ta druga grupa powinna jednak teraz znacznie obniżyć poziom swoich oczekiwań i wypatrywać ich rychłej weryfikacji w kolejnych, odpowiednio przeprowadzonych badaniach4.

Chlorochina lub hydroksychlorochina [5]

Co nam się wydawało?

Chlorochina i hydroksychlorochina to przykłady leków dopuszczonych do leczenia chorób koronawirusowych u ludzi (w tym COVID-19) wyłącznie na podstawie ich nieswoistej aktywności przeciwwirusowej in vitro (tzn. w hodowli komórkowej) [6, 7], długiego doświadczenia w stosowaniu u ludzi w innych wskazaniach i hipotezy, że ich aktywność immunomodulująca (hamowanie produkcji cytokin prozapalnych, np. TNF α, interleukiny 6 [IL-6]) może zmniejszać efekty „burzy cytokinowej” w przebiegu zakażenia SARS-CoV-28, [9].

Co wiemy?

Pomimo tych potencjalnie korzystnych teoretycznych założeń:

• chlorochina okazała się nieskuteczna w eliminacji zakażenia SARS-CoV-2 u myszy [10];
  
• pomimo wielu prób za pomocą chlorochiny i hydroksychlorochiny nie udało się wyleczyć jeszcze żadnej choroby wirusowej o ostrym przebiegu;
  
• pomimo udowodnionej aktywności przeciwwirusowej in vitro, po zastosowaniu chlorochiny u zwierząt i ludzi w leczeniu gorączki chikungunya (choroba tropikalna wywołana zakażeniem wirusem Chikungunya przenoszonym przez tzw. komary tygrysie) zaobserwowano paradoksalny, niekorzystny efekt [11], który tłumaczono opóźnieniem adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej organizmu na zakażenie pod wpływem leku:
  
• w eksperymencie przeprowadzonym na małpach chlorochina podawana profilaktycznie nasiliła ostre objawy zakażenia u leczonych zwierząt (gorączka) i opóźniła eliminację wirusa, prawdopodobnie w wyniku hamowania swoistej odpowiedzi komórkowej [12];
  
• podczas epidemii gorączki chikungunya w 2006 roku na francuskiej wyspie Reunion, w małym badaniu z randomizacją (54 chorych) przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, chlorochina, w porównaniu z placebo, nie wpłynęła istotnie na przebieg ostrej fazy choroby i eliminację zakażenia, ale zwiększyła ryzyko późnych powikłań zakażenia ze strony stawów po około roku od zachorowania [13].
  

Franck Touret i Xavier de Lamballerie, wirusolodzy z francuskiego narodowego instytutu INSERM, w artykule redakcyjnym opublikowanym 5 marca br. w czasopiśmie „Antiviral Research” podsumowali dotychczasowe doświadczenia w leczeniu zakażeń wirusowych chlorochiną lub hydroksychlorichiną [14]. Zwrócili uwagę, że:

• w badaniach z randomizacją i placebo obejmujących ludzi nie potwierdzono skuteczności chlorochiny w profilaktyce grypy [15] oraz w leczeniu dengi [16], pomimo dobrej aktywności in vitro w hodowli komórkowej, w modelu zwierzęcym chlorochina była nieskuteczna w leczeniu zakażenia wirusami gorączki ebola (myszy, świnki morskie, chomiki), grypy i Nipah (fretki);
  
• wyniki dotychczasowych badań dotyczących leczenia przewlekłych chorób wirusowych (HIV, HCV) także nie są dostatecznie zachęcające, dlatego chlorochiny i hydroksychlorochiny nie uwzględniono w żadnych oficjalnych wytycznych dotyczących leczenia tych chorób.
  

Francuscy wirusolodzy podkreślili, że gdyby leki te okazały się skuteczne i bezpieczne u chorych na COVID-19, byłaby to pierwsza choroba wirusowa, w której znalazłyby one zastosowanie kliniczne. Jednak pomimo wstępnych, zachęcających wniosków ogłoszonych przez chińskich lekarzy na konferencji prasowej w pierwszej połowie lutego br. [17], jak dotąd nie opublikowano ich w recenzowanym, powszechnie uznanym czasopiśmie naukowym.

Azytromycyna [18]

Co nam się wydawało?

Zainteresowanie azytromycyną w leczeniu zakażenia SARS-CoV-2 rozbudziła niedawna publikacja badaczy z Francji, dotycząca oceny skuteczności leczenia skojarzonego hydroksychlorochiną z azytromycyną chorych na COVID-19. Nadzieje na oczekiwany sukces poszukiwań skutecznej terapii przyczynowej COVID-19 dodatkowo wzrosły po komentarzu współautora artykułu, profesora Didiera Raoult z l'Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée, który ogłosił „spektakularne zmniejszenie liczby dodatnich przypadków” jeszcze przed oficjalną publikacją wyników badania. Temperatura międzynarodowej dyskusji wzrosła po opublikowaniu przez prezydenta USA Donalda Trumpa entuzjastycznego wpisu na Twitterze, w którym określił terapię tymi dwoma lekami jako „największy przełom” w historii medycyny, pomimo iż towarzyszący mu na wcześniejszej konferencji prasowej prof. Antony Fauci – dyrektor amerykańskich National Institutes of Health – starał się usilnie gasić jego przedwczesny entuzjazm. Nie bez powodu publikacja jest bowiem obarczona bardzo wieloma mankamentami metodologicznymi, które powodują, że jakość uzyskanych danych jest bardzo niska, a badanie właściwie nie spełnia nawet minimum kryteriów wiarygodnej oceny metody leczenia. Do badania zakwalifikowano 42 pacjentów z potwierdzonym laboratoryjnie (RT-PCR) zakażeniem SARS-CoV-2 o różnym obrazie klinicznym (zakażenie bezobjawowe, objawy zapalenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc), głównie dorosłych, wymagających leczenia lub izolacji w szpitalu1. Efekty stosowania hydroksychlorochiny w monoterapii (200 mg p.o. 3 ×/d przez 10 dni; 20 dorosłych chorych) lub w skojarzeniu z azytromycyną (6 dorosłych chorych) oceniono porównując grupę 26 pacjentów hospitalizowanych w l'Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée, z grupą kontrolną 16 osób zakażonych wirusem SARS-CoV-2 z Marsylii i kilku innych ośrodków w południowej Francji. Do grupy kontrolnej zakwalifikowano m.in. 4 dzieci z zakażeniem bezobjawowym. Autorzy oparli ocenę skuteczności na zastępczym punkcie końcowym eliminacji zakażenia SARS-CoV-2 w 6. dni obserwacji, który zdefiniowali jako ujemny wynik badania molekularnego (RT PCR) hodowli materiału pobranego metodą wymazu z nosowej części gardła. Decyzję o rozpoczęciu leczenia hydroksychlorochiną lub azytromycyną podejmowali poszczególni lekarze indywidualnie, na podstawie klinicznej oceny pacjentów (można przypuszczać, że kierowano się ciężkością objawów, ale nie określono jednolitych kryteriów). U wszystkich pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone oceniano codziennie EKG z uwagi na ryzyko wydłużenia odstępu QT, grożącego groźnymi powikłaniami leczenia. Po 6 dniach leczenia w grupie otrzymujących hydroksychlorochinę w monoterapii (14 pacjentów) odsetek zakażonych zmniejszył się do około 43%, zakażenia nie stwierdzono u żadnego chorego w grupie terapii skojarzonej z azytromycyną, podczas gdy w grupie kontrolnej (16 pacjentów) potwierdzono je u 87,5% badanych. Warto także zwrócić uwagę, że autorzy ostatecznie zakwalifikowali do analizy tylko 36 z 42 chorych, a wykluczyli z niej 6 pacjentów poddanych leczeniu w grupach eksperymentalnych (23%), którzy nie ukończyli badania – 3 wymagało leczenia na oddziale intensywnej terapii, 1 zmarł, a 2 pacjentów przerwało leczenie przed zakończeniem obserwacji. Obserwację ukończyli natomiast wszyscy chorzy w grupie kontrolnej. Autorzy nie ocenili lub nie opisali wystarczająco dokładnie działań niepożądanych leczenia, a w kontekście ewentualnego zastosowania hydroksychlorochiny z azytromycyną w rutynowej praktyce należy wziąć pod uwagę ryzyko wydłużenia odstępu QT i w efekcie zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca. Z powodu tych wszystkich zastrzeżeń, trudno traktować tę publikację jako wiarygodną podstawę do stosowania takiej skojarzonej terapii w praktyce u chorych na COVID-19.

Co wiemy?

Jest to nadal hipoteza (niewątpliwie atrakcyjna), dlatego powinniśmy zachować dużą ostrożność w adaptowaniu tych obserwacji do praktyki klinicznej bez ich uprzedniej rzetelnej weryfikacji w prawidłowo zaplanowanych, wystarczająco dużych badaniach z randomizacją. Taka szybka weryfikacja jest możliwa podczas pandemii SARS-CoV-2, co niedawno pokazali autorzy chińscy, oceniając skuteczność lopinawiru z rytonawirem. Do doniesień na temat azytromycyny odnieśli się także autorzy zaleceń (z 24.03.2020) Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych, stwierdzając, że u chorych na COVID-19 „azytromycyna może być rozważana (…) w sytuacjach uzasadnionych towarzyszącymi zakażeniami bakteryjnymi, na ogólnych zasadach dotyczących antybiotykoterapii”.

Remdesiwir

Co nam się wydawało?

Badania, które pojawiły się w „Science Translational Medicine” w 2017 roku, sugerują, że remdesiwir może być w stanie zwalczyć SARS i MERS. W jednym studium przypadku lekarze podali, że 35-letni mężczyzna ze Stanów Zjednoczonych, który otrzymał remdesiwir po zarażeniu nowym koronawirusem, zaczął wracać do zdrowia wkrótce po rozpoczęciu przyjmowania leku. Od tego czasu pojawiły się inne doniesienia o ludziach odzyskujących zdrowie dzięki temu lekowi. Komentując wstępne badanie in vitro, sugerując, że remdesiwir może być skuteczny przeciwko SARS-CoV-2, dr Andrew Preston z University of Bath w Wielkiej Brytanii wyjaśnia, że lek „naśladuje jeden z elementów budujących genom wirusa, co powoduje przedwczesne zakończenie replikacji genomu wirusa”.

Co wiemy?

W badaniach laboratoryjnych wykazano, że remdesiwir działa przeciwko SARS-CoV-2 i innym typom koronawirusa (tj. SARS-CoV i MERS-CoV), jednak obecnie dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące stosowania remdesiwiru u pacjentów z COVID-19. Firma Gilead rozpoczęła dwa badania kliniczne fazy III remdesiwiru w leczeniu COVID-19 w krajach o dużym rozpowszechnieniu tej choroby. Wspiera także (poprzez dostarczenie próbek leku oraz wsparcie merytoryczne) prowadzenie dwóch badań fazy III w Chinach oraz prowadzone przez Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych USA badanie fazy II tego leku. Podczas nadzwyczajnego wirtualnego spotkania, które odbyło się 2 kwietnia 2020 r., Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) wydał rekomendacje dotyczące sposobu, w jaki badany lek przeciwwirusowy zawierający jako substancję czynną remdesiwir powinien być stosowany w leczeniu choroby koronawirusowej (COVID-19), w ramach programów compassionate use w Unii Europejskiej. Programy compassionate use, które są tworzone na poziomie poszczególnych państw członkowskich Unii Europejskiej, mają na celu zapewnienie pacjentom cierpiącym na zagrażającą życiu, długotrwałą lub powodującą poważną niepełnosprawność chorobę, w sytuacji braku dostępnych opcji leczenia dostęp do wciąż rozwijanych terapii i leków, które nie otrzymały jeszcze pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

Dzięki temu, już 11 kwietnia w „The New England Journal of Medicine”, ukazała się publikacja dotycząca 53 pacjentów hospitalizowanych z ciężkimi powikłaniami COVID-19, którzy byli leczeni remdesiwirem w procedurze compassionate use. Większość pacjentów z tej międzynarodowej kohorty wykazała poprawę kliniczną. Prawie dwie trzecie pacjentów (64%, n = 34/53) w tej kohorcie stosowało wentylację mechaniczną na początku badania, w tym czterech pacjentów również ECMO. Leczenie remdesiwirem spowodowało poprawę u 68 procent pacjentów (n = 36/53) podczas średniego okresu obserwacji, który wynosił 18 dni od pierwszej dawki remdesiwiru. Ponad połowa pacjentów poddawanych wentylacji mechanicznej została ekstubowana (57%, n = 17/30), a prawie połowa wszystkich pacjentów (47%, n = 25/53) została wypisana ze szpitala po leczeniu remdesiwirem. Po 28 dniach obserwacji skumulowana częstość poprawy klinicznej, zdefiniowanej jako wypis ze szpitala i / lub co najmniej dwupunktowa poprawa w stosunku do wartości wyjściowej w zdefiniowanej sześciopunktowej skali, wyniosła 84 proc. zgodnie z analizą Kaplana-Meiera. Poprawa kliniczna występowała rzadziej wśród pacjentów poddawanych wentylacji inwazyjnej w porównaniu do wentylacji nieinwazyjnej (HR: 0,33 [95-proc. CI 0,16–0,68]) i wśród pacjentów w wieku co najmniej 70 lat (HR vs <50 lat: 0,29 [95-proc. CI 0,11–0,74 ]).

Dane pozyskane z użycia w ramach compassionate use mają ograniczenia i trwają liczne badania fazy 3 w celu ustalenia bezpieczeństwa i skuteczności remdesiwiru w leczeniu COVID-19. Szczegółowe wyniki tej analizy zostały opublikowane w NEJM.

Remdesiwir nie jest jeszcze zarejestrowany ani zatwierdzony na całym świecie i nie wykazano, że jest bezpieczny lub skuteczny w leczeniu COVID-19.

Fawipirawir

To, co nam się wydawało jest jednocześnie tym co wiemy

Czyli niewiele, ale dane są obiecujące. W badaniu klinicznym w Shenzhen u 80 uczestników, którzy przyjmowali fawipirawir, zarówno objawy infekcji, jak i ślad genomowy wirusa zniknęły szybciej niż u pacjentów, którzy nie otrzymali leku. Fawipirawir skrócił czas powrotu do zdrowia z jedenastu do czterech dni u osób z łagodną postacią choroby (w przypadku ciężkiego przebiegu nie był tak skuteczny). Czas trwania gorączki zmniejszył ze średnio 4,2 dnia do średnio 2,5 dnia. Aby fawipirawir można było zatwierdzić jako lek na COVID-19, trzeba wykonać kolejne badania kliniczne. Jak na razie nie wiadomo, czy, a jeśli tak, to kiedy, zacznie być stosowany do leczenia pacjentów zakażonych koronawirusem SARS-CoV-2. Chińscy urzędnicy mają nadzieję, że uda się doprowadzić do tego jeszcze w maju.

W obliczu ryzyka ciężkiego przebiegu choroby i wstępnych oszacowań wskazujących na stosunkowo dużą śmiertelność u chorych wymagających hospitalizacji z powodu zapalenia płuc, lekarze próbują podawać chorym na COVID-19 różne leki, opierając się na wcześniejszych – niestety, stosunkowo skromnych – doświadczeniach klinicznych w leczeniu chorych na podobne, ciężkie choroby koronawirusowe (SARS, MERS), a nawet wyłącznie na podstawie danych z badań in vitro wskazujących na efekt hamujący replikację SARS-CoV-2 lub innych wirusów w hodowli komórkowej (czyli w izolacji od reakcji całego organizmu na zakażenie i podawane leki). Choć nagły wybuch pandemii ciężkiej choroby zmusił autorów oficjalnych wytycznych dotyczących leczenia COVID-19 oraz korzystających z nich lekarzy do podejmowania decyzji pomimo bardzo skąpych danych naukowych, trzeba mieć świadomość faktu, że im mniejsza wiarygodność (jakość) danych, tym większa niepewność co do rzeczywistego efektu stosowania określonej interwencji. Wszyscy mają nadzieję, że w wyniku zastosowanej terapii znacznie zmniejszy się śmiertelność (a także ryzyko ciężkich powikłań) w grupie chorych na COVID-19, lecz trzeba pamiętać, że podając chorym niedostatecznie sprawdzone leki, możemy de facto znacznie to ryzyko zwiększać (także u chorych w bardzo ciężkim stanie). Optymalną drogą do uzyskania wiarygodnych informacji dotyczących skuteczności farmakoterapii i ryzyka jej działań niepożądanych są prawidłowo zaplanowane i przeprowadzone badania kliniczne z randomizacją, dlatego tak niecierpliwie oczekujemy na publikację wyników prowadzonych obecnie badań u chorych na COVID-19.


Przypisy:

1. World Health Organization (WHO), Clinical management of severe acute respiratory infection when COVID-19 is suspected, https://www.who.int/publications-detail/clinic al-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-( ncov)– -infection-is-suspected (dostęp: 9.04.2020).
   
2. Center for Disease Control (CDC), Interim clinical guidance for management of patients with confirmed coronavirus disease (COVID-19), https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/ hcp/clinical-guidance-management-patients.html (dostęp: 9.04.2020).
   
3. ASHP, Assessment of evidence for COVID-19-related treatments: updated 27.03.2020, https://www.ashp.org/-/media/assets/pharmacy-practice/resource-centers/Coronavirus/docs/ASHP-COVID-19-Evidence-Table.ashx?la=en&hash=B414CC64FD64E1AE8CA47AD–753BA744EDF4FFB8C (dostęp: 9.04.2020).
   
4. Omówienie artykułu B. Cao i wsp., A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe COVID-19, „The New England Journal of Medicine” 2020; doi: 10.1056/NEJMoa2 001 282, opracowali: Anna Bagińska, dr hab. med. Filip Mejza.
   
5. Mrukowicz J., dr n. med., Chlorochina lub hydroksychlorochina w leczeniu chorych na COVID-19 – pomagamy czy szkodzimy?
   
6. De Wilde A.H., Jochmans D., Posthuma C.C. i wsp., Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East Respiratory Syndrome (MERS) coronavirus replication in cell culture, „Antimicrob. Agents Chemother.” 2014; 58: 4875–4884.
   
7. Yao X., Ye F., Zhang M. i wsp., In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), „Clin. Infect. Dis.”, 2020 (9.04.2020) https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa237/5801998.
   
8. Barnard D.L., Day C.W., Bailey K., Evaluation of immunomodulators, interferons and known in vitro SARS-CoV inhibitors for inhibition of SARS-CoV replication in BALB/c mice, „Antivir. Chem. Chemother.”, 2006; 17: 275–284.
   
9. Savarino A., Boelaert J.R., Cassone A. i wsp., Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today’s diseases?, „Lancet Infect. Dis.”, 2003; 3: 722–727.
   
10. Barnard D.L., Day C.W., Bailey K., Evaluation of immunomodulators, interferons and known in vitro SARS-CoV inhibitors for inhibition of SARS-CoV replication in BALB/c mice, „Antivir. Chem. Chemother.”, 2006; 17: 275–284.
    
11. Touret F., de Lamballerie X., Of chloroquine and COVID-19, „Antiviral Res.”, 2020; 177: 104762. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104762.
    
12. Roques P., Thiberville S.D., Dupuis-Maguiraga L. i wsp., Paradoxical effect of chloroquine treatment in enhancing Chikungunya virus infection, „Viruses”, 2018; 268: 1–18.
    
13. de Lamballerie X., Boisson V., Reynier J.C. i wsp., On chikungunya acute infection and chloroquine treatment, „Vector Borne Zoonotic” 2008; 8: 837–839, https://doi.org/10.1089/vbz.2008.0049.
    
14. Touret F., de Lamballerie X., Of chloroquine and COVID-19, Antiviral Res.” 2020; 177: 104762, doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104762.
    
15. Paton N.I., Lee L., Xu Y. i wsp., Chloroquine for influenza prevention: a randomised, double-blind, placebo controlled trial, „Lancet Infect. Dis.” 2011; 11: 677–683, https://doi.org/10.1016/S1473-3099(11)70065–2.
    
16. Tricou V., Minh N.N., Van T.P. i wsp., A randomized controlled trial of chloroquine for the treatment of dengue in Vietnamese adults, „PLoS Neglected Trop. Dis.” 2010; 4: e785, https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0000785.
    
17. Gao J., Tian Z., Yang X. i wsp., Breakthrough: chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies, „Biosci. Trends.” 2020, https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047.
    
18. Wroczyńska A., dr n. med., Mrukowicz J., dr n. med., Czy azytromycyna jest skuteczna w leczeniu chorych na COVID-19.
    

Najpopularniejsze artykuły

---