SZ nr 26–29/2002z 4 kwietnia 2002 r.
Heparyny w ostrych incydentach wieńcowych
Włodzimierz Gierlak, Katarzyna Sadkowska
Celem niniejszego artykułu jest przedstawienie roli jednej z grup leków stosowanych w leczeniu ostrych incydentów wieńcowych, tj. heparyny i jej pochodnych, jak również przedstawienie najważniejszych badań klinicznych nad ich zastosowaniem w leczeniu tych zespołów.
Fot. Thinkstock
Do ostrych incydentów wieńcowych zaliczamy zawał mięśnia sercowego z załamkiem Q, zawał mięśnia sercowego bez załamka Q oraz niestabilną dusznicę bolesną.
W patogenezie tych schorzeń podkreśla się rolę takich procesów, jak: pęknięcie blaszki miażdżycowej, adhezja i agregacja płytek krwi oraz aktywacja układu krzepnięcia, prowadzących do powstania skrzepliny. W wyniku pęknięcia blaszki miażdżycowej dochodzi do przerwania ciągłości śródbłonka i odsłonięcia znajdujących się pod nim elementów macierzy pozakomórkowej (np. kolagenu) o dużym powinowactwie do płytek krwi. Płytki krwi przylegają do uszkodzonego miejsca (adhezja) i ulegają aktywacji. Aktywacja wiąże się z uwalnianiem z ziarnistości płytkowych różnych czynnych substancji powodujących zarówno dalszą aktywację płytek, jak i aktywację kaskady układu krzepnięcia oraz aktywację receptorów GP IIb/IIIa znajdujących się na powierzchni płytek. Prowadzi do powstawania agregatów złożonych z płytek krwi i fibrynogenu (aktywacja receptorów GP IIb/IIIa zwiększa ich zdolność wiązania się z fibrynogenem, a wspomniane agregaty powstają przez łączenie się płytek poprzez mostki fibrynogenowe). Pęknięcie blaszki miażdżycowej prowadzi również do uwolnienia czynnika tkankowego (zwanego też tromboplastyną), który aktywuje czynnik VII układu krzepnięcia i dalej – zewnątrzpochodny szlak krzepnięcia, co kolejno prowadzi do aktywacji aktywatora protrombiny, powstawania trombiny i przekształcania fibrynogenu w fibrynę. W konsekwencji powstaje zakrzep fibrynowy stabilizujący niejako powstały w pierwszej kolejności czop płytkowy. Warto wspomnieć, że czynnik tkankowy oraz aktywny czynnik VII aktywują również wewnątrzpochodny szlak krzepnięcia (co nasila jeszcze powstawanie trombiny i fibryny). Następnie dochodzi do dalszego osadzania się płytek krwi i fibryny (oraz erytrocytów) i narastania zakrzepu, który może w różnym stopniu zaburzać przepływ krwi w naczyniu.
W patogenezie ostrych incydentów wieńcowych kluczową rolę odgrywa zatem pęknięcie blaszki miażdżycowej z naruszeniem ciągłości błony wewnętrznej, prowokujące adhezję i agregację płytek krwi oraz aktywację układu krzepnięcia. Powstawanie skrzepliny to proces zamykania naczynia, który przebiega w kilku etapach. Najpierw powstaje czop płytkowy, z kolei na nim odkłada się zbity zakrzep fibrynowy. Następnie dochodzi do odkładania się płytek, erytrocytów i fibryny na powierzchni pierwotnej skrzepliny i jej dalszego powiększania.
Przeciwdziałanie fizjologicznym zjawiskom procesu hemostazy, zapoczątkowanym uszkodzeniem ściany naczyniowej, stanowi podstawowe założenie leczenia ostrych incydentów wieńcowych i obejmuje – zależnie od postawionego rozpoznania – stosowanie leczenia przeciwpłytkowego (hamującego agregację płytek), leczenia przeciwzakrzepowego (hamującego dalsze narastanie skrzepliny) czy leczenia fibrynolitycznego (prowadzącego do rozpuszczania skrzepliny) oraz leczenia stabilizującego blaszkę miażdżycową.
Heparyna standardowa
W praktyce klinicznej w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych stosowane są dwa rodzaje heparyn: standardowa (czyli niefrakcjonowana) oraz pokaźna grupa heparyn drobnocząsteczkowych. Przedmiotem poniższych rozważań będą podobieństwa i różnice między obydwoma typami heparyn oraz aktualne wskazania do ich stosowania w ostrych incydentach wieńcowych.
Heparyna standardowa to mieszanina łańcuchów glikozaminoglikanowych o średniej masie cząsteczkowej od 12 do 15 tys. daltonów. Główny mechanizm działania heparyny opiera się na łączeniu z antytrombiną III, co prowadzi do zmiany jej konformacji; antytrombina III w zmienionej konformacji bardzo aktywnie łączy się z trombiną, prowadząc do jej unieczynnienia. Heparyna hamuje również działanie innych osoczowych czynników krzepnięcia. Cząsteczki heparyny standardowej są długie (składają się z ponad 18 jednostek cukrowych) i poprzez łączenie z antytrombiną inaktywują w równym stopniu trombinę, jak i czynnik X; stosunek aktywności anty IIa do anty Xa wynosi jak 1:1. Należy jednak zaznaczyć, że heparyna nie unieczynnia czynnika X związanego z płytkami już tworzącymi skrzeplinę – aktywny czynnik X może nasilać aktywację trombiny i w konsekwencji powstawanie fibryny i zwiększanie skrzepliny. Poprzez inaktywację trombiny heparyna standardowa hamuje zależną od trombiny agregację płytek oraz powstawanie fibryny, zapobiegając w ten sposób dalszemu rozwojowi istniejącej skrzepliny.
W metaanalizie wyników badań, przedstawionej na łamach czasopisma JAMA (wrzesień 1996) wykazano, że dodanie heparyny do aspiryny u chorych z niestabilną dławicą zmniejszało ryzyko zgonu i zawału mięśnia sercowego w porównaniu z grupą otrzymującą jedynie kwas acetylosalicylowy.
Warto również prześledzić, jakie ograniczenia mogą być związane ze stosowaniem heparyny standardowej. Heparyna wiąże się silnie z białkami osocza (fibrynogenem itd.), komórkami śródbłonka, co oznacza, że najpierw musi wysycić białka osocza, aby dopiero później połączyć się z antytrombiną i rozpocząć swe działanie. Biodostępność ocenia się na około 30%. Uważa się, że nawet po podaniu dawki wstępnej w postaci bolusa stężenie heparyny w osoczu ustala się dopiero po 4–6 godzinach od rozpoczęcia ciągłego wlewu dożylnego. Heparyna jest metabolizowana w wątrobie, eliminacja zachodzi drogą nerkową. Okres półtrwania wydłuża się ze wzrostem dawki i wynosi 0,5–2 godz.; właściwości farmakokinetyczne powodują, że trudno przewidzieć siłę działania heparyny (dodatkowo są one osobniczo zmienne) i dlatego konieczne jest systematyczne monitorowanie czasu kaolinowo-kefalinowego (APTT) w celu ustalenia optymalnego dawkowania leku.
Działania niepożądane obejmują m.in. krwawienia, małopłytkowość poheparynową (która może prowadzić do niebezpiecznej zakrzepicy), ponowną aktywację procesu zakrzepowego w kilka godzin po przerwaniu leczenia. Ponadto, u niektórych osób występuje oporność na heparynę, która może wynikać z niskiego stężenia ATIII czy wysokiego stężenia substancji wiążących heparynę w osoczu. Przy długotrwałym stosowaniu heparyna zwiększa ryzyko osteoporozy.
Heparynę podaje się zwykle najpierw w dawce nasycającej w szybkim wlewie dożylnym, a następnie w ciągłym wlewie lub kolejnych wstrzyknięciach pod kontrolą APTT (do wydłużenia APTT 1,5–2,5 raza). APTT powinno się oznaczyć po upływie 6 godzin od podania bolusa. W razie masywnego krwawienia heparynę należy odstawić i podać odpowiednią dawkę siarczanu protaminy – z uwagi na krótki czas półtrwania heparyny standardowej należy neutralizować dawkę podaną w ciągu ostatnich kilku godzin. 1 mg siarczanu protaminy neutralizuje 100 j.m. heparyny. Pacjent wymaga również przetoczenia masy erytrocytarnej oraz wyrównania niedoborów wodno-elektrolitowych. Małe krwawienia (z miejsca wkłucia) wymagają zwykle jedynie korekty dawkowania heparyny.
Ograniczenia w stosowaniu heparyny standardowej:
- powolny początek działania,
- niemożność przewidzenia siły działania u danego chorego,
- konieczność częstego monitorowania APTT,
- konieczność hospitalizacji przy podawaniu dożylnym,
- działania niepożądane.
Z powyższych względów rozpoczęto poszukiwanie nowych leków, które zapewniając profil działania heparyny standardowej byłyby wygodniejsze w użyciu.
Heparyny drobno-cząsteczkowe
Heparyny drobnocząsteczkowe (low molecular weight heparin – LMWH) to sole heterogennych siarczanów glikozaminoglikanów o średniej masie cząsteczkowej mniejszej niż 8000 daltonów. Uzyskiwane są w procesie depolimeryzacji heparyny standardowej. Działanie heparyny drobnocząsteczkowej polega również na łączeniu się z antytrombiną III (poprzez specjalną jednostkę pentasacharydową) i dalszym przyłączaniu się tego kompleksu do białek kaskady krzepnięcia (IIa, IXa, Xa, XIIa), co doprowadza do ich unieczynnienia. Cząsteczki o długości mniejszej niż 18 jednostek cukrowych (a zatem takie, jakie w dużej ilości znajdują się w preparatach heparyn drobnocząsteczkowych) nie unieczynniają trombiny tak sprawnie, jak długie cząsteczki heparyny standardowej. Możliwa jest jednak inaktywacja czynnika X dzięki krótkim łańcuchom i dlatego działanie heparyny standardowej (UFH) i LWMH na czynnik X jest porównywalne. W związku z kaskadowym działaniem układu krzepnięcia zahamowanie niewielkiej ilości czynnika Xa zapobiega wytwarzaniu znacznie większej ilości trombiny. Stosunek aktywności anty Xa do aktywności anty IIa wynosi dla heparyn drobnocząsteczkowych od 2 do 4:1 – jest to cecha różnicująca poszczególne heparyny drobnocząsteczkowe. Co niezwykle istotne, heparyny drobnocząsteczkowe (w odróżnieniu od heparyny standardowej) działają na czynnik Xa związany z płytkami krwi i doprowadzają do jego inaktywacji – działają zatem silniej przeciwzakrzepowo od heparyny standardowej. Inny mechanizm działania heparyn (tak standardowej, jak i drobnocząsteczkowych) polega na uwalnianiu inhibitora czynników szlaku tkankowego (TPFI). TPFI, uwalniany ze śródbłonka pod wpływem heparyn, hamuje kompleks czynnika tkankowego i czynnika VIIa oraz czynnik Xa. Co ciekawe, Bendz i współpracownicy wykazali, że podawanie heparyny standardowej zmniejsza stężenie wolnego TPFI o wiele bardziej niż stosowanie LMWH. Okres półtrwania LMWH jest 2–4 razy dłuższy niż UFH, co powoduje, że można je podawać rzadziej (wynosi 4–6 godzin, jest nieco krótszy po podaniu dożylnym). Biodostępność LMWH podawanych podskórnie jest wysoka i wynosi około 90% – uważa się, że wynika to ze słabego wiązania z białkami osocza. Eliminacja heparyn drobnocząsteczkowych zachodzi drogą nerkową – stąd też należy modyfikować ich dawkowanie u osób z niewydolnością nerek. Przy stosowaniu LMWH nie prowadzi się zwykle żadnego monitorowania, choć u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka powikłań krwotocznych wskazane jest oznaczenie aktywności anty Xa. Okazuje się również, że LMWH w mniejszym stopniu hamują płytki, jak również rzadziej wywołują małopłytkowość poheparynową.
Zalety heparyn drobnocząsteczkowych w porównaniu z heparyną standardową:
- dłuższy okres półtrwania pozwalający na ich podawanie 1–2 razy na dobę,
- większa dostępność biologiczna oraz łatwość w dobieraniu dawki (w zależności od masy chorego),
- brak konieczności monitorowania leczenia,
- mniejsza częstość poważnych powikłań krwotocznych.
Na polskim rynku obecne są cztery preparaty heparyn drobnocząsteczkowych:
- dalteparyna (Fragmin),
- enoksaparyna (Clexane),
- nadroparyna (Fraxiparyne),
- rewiparyna (Clivarin).
W dalszej części pracy zostaną przedstawione badania, w których porównywano skuteczność działania heparyny standardowej i heparyn drobnocząsteczkowych w ostrych incydentach wieńcowych. Badania te stanowią obecnie podstawę do prowadzenia współczesnego leczenia opartego na faktach (EBM) ostrych incydentów wieńcowych.
Badania kliniczne
FRISC II (Fast Revascularization During Instability in Coronary Artery Disease) to wieloośrodkowe prospektywne randomizowane badanie, w którym długotrwałe leczenie dalteparyną porównywano z placebo u 2267 pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem bez uniesienia odcinka ST. Uczestnicy próby początkowo otrzymywali podskórnie dalteparynę w dawce 120 UI/kg dwa razy dziennie przez 5 dni, a potem byli losowo dzieleni na 2 grupy: otrzymujących dalteparynę lub placebo przez 3 tygodnie. Ponadto otrzymywali aspirynę i beta-adrenolityki (jeśli nie było przeciwwskazań). Po 30 dniach stwierdzono istotnie mniejszą częstość występowania zgonów, zawałów i konieczności rewaskularyzacji w grupie zażywającej dalteparynę, jednak różnic tych nie stwierdzano po 6 miesiącach. Leczenie dalteparyną wiązało się z większym ryzykiem poważnych krwawień oraz wystąpienia udaru krwotocznego.
W badaniu FRIC (Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease) porównywano dalteparynę i standardową heparynę. Punktami końcowymi badania był zgon, zawał mięśnia sercowego oraz konieczność pilnej rewaskularyzacji tak w ostrej fazie (6 dni), jak i w przewlekłej (40 dni). W tym badaniu nie wykazano większych korzyści ze stosowania heparyny drobnocząsteczkowej w porównaniu ze standardową; po 6 dniach częstość powikłań krwotocznych była porównywalna.
W badaniu FRAXIS (Fraxiparine in Ischaemic Syndrome) podawano nadroparynę przez 6 lub 14 dni i porównywano skuteczność leczenia oraz częstość występowania działań niepożądanych z grupą pacjentów hospitalizowanych z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej lub zawału mięśnia sercowego bez załamka Q i otrzymujących heparynę standardową dożylnie przez 6 dni. W badaniu wzięło udział 3468 osób. Analizowano częstość wystąpienia następujących punktów końcowych: zgon, zawał serca, nawrót niestabilności wieńcowej w okresie 6, 14 i 90 dni obserwacji. Wykazano porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nadroparyny i heparyny standardowej przez 6 dni; natomiast wydłużenie podawania nadroparyny do 14 dni nie dawało żadnych dodatkowych korzyści klinicznych, a wiązało się ze zwiększonym ryzykiem poważnych krwawień w porównaniu z heparyną standardową (3,5% vs 1,6%).
ESSENCE (The Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group) to prospektywne badanie wykonywane metodą podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność stosowania enoksaparyny w niestabilnej dusznicy bolesnej oraz zawale mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST. W badaniu wzięło udział 3171 pacjentów, którzy byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej enoksaparynę w dawce 1mg na kilogram masy ciała podskórnie, dwa razy dziennie lub do grupy przyjmującej heparynę standardową (początkowo bolus 5000 jednostek dożylnie i następnie wlew pod kontrolą APTT). Leki podawano przez co najmniej 2 doby, maksimum 8 dób. Do badania kwalifikowano pacjentów przyjętych do szpitala w ciągu 24 godzin od początku bólu. W analizie uwzględniano częstość występowania zgonu, kolejnego zawału mięśnia sercowego, nawroty niestabilności wieńcowej w ciągu 14 dni. W grupie leczonej enoksaparyną zaobserwowano o 16% mniejszą częstość występowania tych incydentów po 14 dniach obserwacji; różnica ta wynikała w największym stopniu z większej częstości nawrotów niestabilności wieńcowej w grupie leczonej heparyną standardową. Po 30 dniach obserwacji cały czas stwierdzano korzyści w postaci zmniejszenia częstości złożonego punktu końcowego w grupie leczonej enoksaparyną. W tej grupie rzadziej występowała konieczność pilnej rewaskularyzacji.
Nie stwierdzono różnicy częstości poważnych powikłań krwotocznych pomiędzy grupami, natomiast mniej poważne krwawienia występowały częściej u osób otrzymujących enoksaparynę.
W prospektywnym randomizowanym badaniu TIMI IIB (The Thrombolysis in Myocardial Infarction) wykonywanym metodą podwójnie ślepej próby porównywano skuteczność enoksaparyny (najpierw 30 mg iv, następnie w dawce 1 mg na kg m.c. dwa razy dziennie, podskórnie) i standardowej heparyny (dawkowanie według masy ciała) u pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrego incydentu wieńcowego (niestabilna dusznica bolesna lub zawał serca bez uniesienia odcinka ST), w ciągu 24 godzin od początku bólu. W badaniu wzięło udział 3910 chorych. Badanie miało 2 fazy: w fazie ostrej pacjenci otrzymywali losowo heparynę standardową lub drobnocząsteczkową; po ostrej fazie leczeni heparyną standardową otrzymywali następnie placebo, a otrzymujący heparynę drobnocząsteczkową – enoksaparynę w dawce 40–60 mg podskórnie, dwa razy dziennie. Oceniano następujące punkty końcowe: zgon, zawał, niestabilność w ostrej fazie (14 dni). Częstość tych zdarzeń była znamiennie niższa w grupie chorych otrzymujących enoksaparynę w porównaniu z grupą otrzymującą heparynę standardową; w 30. dniu ryzyko wystąpienia tych zdarzeń, jak również konieczność pilnej rewaskularyzacji pozostawały istotnie niższe w grupie otrzymującej enoksaparynę. W 30. dniu częstość poważnych powikłań krwotocznych wynosiła 6,5% w grupie enoksaparyny i 7,0% w grupie heparyny, natomiast częstość występowania wszystkich powikłań krwotocznych (poważnych i łagodnych) była istotnie wyższa w grupie enoksaparyny, co wynikało głównie z większej częstości występowania krwiaków w miejscu wkłucia.
Badanie TIMI IIB potwierdziło zatem wyniki badania ESSENCE, wykazując skuteczność i bezpieczeństwo stosowania heparyn drobnocząsteczkowych w ostrych incydentach wieńcowych. Wydłużenie czasu leczenia, jak się wydaje, nie przynosi dodatkowych korzyści, a jedynie zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych.
Analiza danych zebranych w ramach wspomnianych badań wskazuje, że stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych jest równie korzystne jak heparyny standardowej. Enoksaparyna jest jedyną heparyną drobnocząsteczkową, której wyższość nad heparyną standardową udowodniono na podstawie badań ESSENCE i TIMI IIB (oraz łącznej analizy danych z tychże badań). Nie wykazano celowości przedłużonego podawania heparyn drobnocząsteczkowych – przewlekłe leczenie nie przynosi dodatkowych korzyści, a wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań krwotocznych.
Warto podkreślić, że poszczególne preparaty LMWH różnią się co do swoich właściwości, ale różne wyniki w przeprowadzonych badaniach klinicznych (z użyciem różnych preparatów) mogą wynikać z odmienności w protokołach tych badań (np. czas od pojawienia się bólu do rozpoczęcia leczenia, długość podawania preparatu itd.) oraz różnic w badanych populacjach. Z tego powodu potrzebne są badania bezpośrednio porównujące określone preparaty LMWH.
Tak więc w warunkach szpitalnych LMHW znalazły zastosowanie w leczeniu ostrych incydentów wieńcowych i dzięki przedstawionym powyżej badaniom klinicznym mają już ugruntowaną pozycję, wypierając dotychczasowy preparat heparyny niefrakcjonowanej.
W naszej Klinice pacjentom hospitalizowanym z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej lub zawału serca bez uniesienia odcinka ST podaje się heparynę drobnocząsteczkową podskórnie, obok aspiryny, przez co najmniej 3 dni lub dłużej, po rozpatrzeniu indywidualnych wskazań u danego pacjenta. Posiadanie w arsenale leków przeciwzakrzepowych LMWH umożliwia poszerzanie zastosowań lub tworzenie nowych. Pojawienie się LMWH pozwala rozważać rozpoczęcie leczenia przeciwkrzepliwego u osób z podejrzeniem ostrego zespołu wieńcowego jeszcze w okresie przedszpitalnym.
Jeśli do przychodni zgłasza się pacjent z bólem zamostkowym, a w wykonanym zapisie ekg potwierdzamy obecność zmian niedokrwiennych, należy rozważyć podanie – oprócz aspiryny, nitratu podjęzykowego – także heparyny drobnocząsteczkowej i jak najszybciej przewieźć pacjenta do szpitala.
Obecnie, w dobie ekonomizacji medycyny nie możemy poprzestać na wykazaniu korzyści ze stosowania leków. Stąd często podnoszony zarzut dotyczący zbyt wysokich kosztów leczenia heparynami drobnocząsteczkowymi. Badania nad kosztami leczenia LMWH przeprowadzono podczas badań ESSENCE (Mark 1998, Mark 1999). Bezpośredni koszt leczenia jest rzeczywiście wyższy, jednak skrócenie okresu hospitalizacji w OIOK, rzadsze wykonywanie koronarografii i angioplastyk sprawia, że bilans kosztów wypada na korzyść LMWH. Całość przedstawionych danych dowodzi, że w wyniku defragmentacji długich łańcuchów heparyny otrzymaliśmy do dyspozycji równie skuteczną, a jednocześnie bezpieczną grupę leków – heparyny drobnocząsteczkowe.