SZ nr 63–66/2002z 15 sierpnia 2002 r.
Komu szkodzi HTZ?
Przedstawiamy komentarz redaktorów naczelnych "Ginekologii po Dyplomie" i "Przeglądu Menopauzalnego" do wyników amerykańskich badań nad stosowaniem złożonej hormonalnej terapii zastępczej, przedstawionych w pracy: "Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial (WHI)".
W ub. miesiącu w telewizji i prasie nagłośniono wyniki badań dotyczących ryzyka i zysków ze stosowania HTZ. W środku upalnego lata polskie media uraczyły Czytelników informacjami o wynikach badań amerykańskich świadczących o szkodliwości HTZ, przynoszącej wzrost zachorowalności na raka sutka (o 26%), wylewów (o 41%), chorób serca i naczyń (o 22%), choroby zatorowo-zakrzepowej (dwukrotny wzrost ryzyka), w porównaniu z grupą placebo w ciągu 5,2 roku leczenia. Jednocześnie w grupie badanej stwierdzono spadek zachorowalności na raka jelita grubego (o 37%) oraz zmniejszenie częstości występowania osteoporozy i złamań osteoporotycznych, a także ogólnie złamań o 24%.
Wyniki dotyczące stosowania jednego tylko preparatu zawierającego skoniugowane estrogeny końskie i octan medroksyprogesteronu, który jest najbardziej popularny w Stanach Zjednoczonych, ale na pewno nie w Europie, uogólniono formułując zastrzeżenia wobec całej złożonej HTZ. Przywołując krytyczne słowa prof. Malcolma Whitheada z Wielkiej Brytanii, "trzeba przypomnieć wszystkim, że każdy preparat HTZ wywiera inne działania". W Europie dominują schematy zawierające estradiol i inne progestageny (octan noretisteronu, dydrogesteron, lewonorgestrel). W krajach europejskich powszechnie stosowane są inne od doustnej drogi podawania hormonów, często też podaje się je w niższych dawkach. Dane te zamieszczono w opracowaniu pt. "Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women" w imieniu Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators w JAMA z lipca 17-2002, Vol. 288, nr 3, str. 321-333.
Biorąc pod uwagę ogromne zaniepokojenie tym problemem kobiet przyjmujących HTZ, zakładamy, że Koleżanki i Koledzy oczekują komentarza do prezentowanych powyżej, niepokojących nas, lekarzy i nasze pacjentki danych. Atmosfera histerii paramedycznej, wiele wystąpień wskazujących na to, że wypowiadający się publicznie na ten temat nie zaznajomili się jeszcze z pełnym tekstem opracowania sprawiają że czujemy się zobligowani do przedstawienia analizy tej pracy.
Badanie WHI zostało zaplanowane w latach 1991-1992 jako duży wieloośrodkowy program mający służyć obiektywnemu określeniu zysków i strat ze stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Badanie to konstruowano w okresie, w którym niektórzy lekarze – interniści, kardiolodzy czy endokrynolodzy zaczęli głosić, że estrogeny mogą być panaceum na wszystkie kobiece (a może nie tylko kobiece) dolegliwości. W okresie tym pojawiały się sugestie, że estrogeny są lekiem na chorobę wieńcową, udary, chorobę Alzheimera itd. Próby udowodnienia terapeutycznych efektów hormonalnej terapii zastępczej obciążyły badanie WHI. Za podstawowe punkty końcowe badania WHI uznano: zachorowania na choroby układu sercowo-naczyniowego, zachorowania na raka sutka i raka jelita grubego oraz złamania. Dodatkowymi ocenianymi zmiennymi było ryzyko wystąpienia udaru mózgu, zatoru tętnicy płucnej, raka błony śluzowej trzonu macicy oraz zgonów będących konsekwencją innych schorzeń. Po dokonaniu analizy po 5,2 roku prowadzenia badania, ze względu na wzrost ryzyka zachorowania na raka sutka i choroby układu sercowo-naczyniowego, zatrzymano jedną z odnóg badania WHI. Niepokojące informacje dotyczą linii badawczej, w której w grupie badanej stosowano w terapii ciągłej preparat Prempro (0,625 CEE + 2,5 MPA). Kontynuowana jest natomiast prowadzona równolegle druga grupa badawcza, w której stosowane są same estrogeny, a ostateczna prezentacja uzyskanych danych planowana jest na marzec 2005 roku, po zakończeniu planowanego przeciętnie na 8,5 roku okresu terapii.
Badania WHI obejmują szereg różnych programów mających na celu określenie, zgodnie z regułami medycyny opartej na dowodach (EBM), wpływu wielu różnych czynników, takich jak dieta niskotłuszczowa, suplementacja wapniowo-witaminowa czy stosowanie leków hormonalnych na stan zdrowia kobiet. Wyjściowa grupa badawcza utworzona w latach 1993-1998 obejmowała 161 809 kobiet po menopauzie, mających w momencie rekrutacji pomiędzy 50 a 79 lat. Do badania nad ciągłą hormonalną terapią zastępczą włączono 16 608 kobiet, do grupy badanej otrzymującej CEE + MPA przydzielono 8 506, zaś do grupy placebo 8 102 pacjentki. W trakcie prowadzenia badania WHI opublikowane zostały wyniki badania PEPI, wskazujące na podwyższone ryzyko wystąpienia przerostu błony śluzowej macicy u kobiet z zachowaną macicą otrzymujących same estrogeny. Stało się to powodem dołączenia do grupy badanej 331 pacjentek włączonych pierwotnie do innej gałęzi badania WHI, kobiet otrzymujących same CEE. Manewr ten był przyczyną niewielkiej dysproporcji liczebności grup badanej i kontrolnej.
Pacjentki miały zachowaną macicę i zdaniem prowadzących badanie były zdrowe. Średni wiek poddanych badaniom wynosił aż 63,3 roku. Jak wynika z tabeli charakteryzującej grupy badaną i kontrolną, dwie trzecie kobiet przekroczyło 60. rok życia. Tylko kilka procent kobiet (odpowiednio 6,4 i 6,0%) stosowało hormonalną terapię zastępczą bezpośrednio przed włączeniem do badania. Ogromna większość, odpowiednio 73,9 i 74,4%, nigdy nie stosowała substytucji hormonalnej. Mamy więc do czynienia z niespotykaną w warunkach europejskich (także polskich) grupą kobiet starszych, u których w naszym kraju nie rozpoczyna się już terapii hormonalnej lub włączana jest ona zupełnie wyjątkowo. Można przyjąć, że kobiety, u których prowadzono badania WHI, znajdowały się średnio kilkanaście lat po wystąpieniu menopauzy, większość z nich obciążona była takimi schorzeniami, jak miażdżyca, przebytymi incydentami zatorowo-zakrzepowymi, patologią układu krążenia.
Tymczasem od dawna wiadomo, że podstawowym założeniem w stosowaniu HTZ jest wdrożenie jej możliwie szybko po zakończeniu miesiączkowania, a nawet wspomaganie hormonalne cykli miesięcznych okresu przedmenopauzalnego. Jak widać, dobór grup i założenia badania zostały już obarczone wyjściowym błędem, przynoszącym konsekwentnie znany nam wcześniej i łatwy do przewidzenia niekorzystny efekt. Podobnego zdania jest prof. Morris Notelowitz, który zauważa, że "wielu lekarzy rozpoczyna terapię kobiet w zbyt zaawansowanym wieku i jest to jeden z podstawowych problemów badania WHI, w którym 66,6% kobiet miało powyżej 60 lat. Również profesor Leon Speroff zauważa, że jeżeli przeciętna wieku badanej grupy wynosiła 63 lata, to duża część kobiet musiała już mieć zmiany miażdżycowe w naczyniach, a korzystny wpływ terapii hormonalnej zmniejsza się wraz z nasileniem zmian miażdżycowych.
Kolejnym mankamentem jest fakt, że aż 34,2% pacjentek z grupy badanej i 34% z grupy kontrolnej miało BMI powyżej 30, a więc rozpoznawano u nich otyłość, co każe postawić pod znakiem zapytania celowość stosowania u nich kuracji hormonalnej, a na pewno – wyboru doustnej drogi podawania hormonów.
16% pacjentek z grupy badanej i 15,3% z grupy kontrolnej miało wywiad rodzinny obciążony przebytym rakiem sutka u bliskich krewnych. Zdaniem prof. Leona Speroffa i wielu innych, także polskich badaczy, stawia to pod znakiem zapytania bezpieczeństwo stosowania wieloletniej terapii substytucyjnej.
Autorzy pracy WHI zwrócili szczególną uwagę na porównywalność grupy badanej i kontrolnej. Rzeczywiście, pod względem większości analizowanych parametrów, takich jak rozkład wieku, masa ciała, rodność, palenie papierosów, ciśnienie tętnicze czy cukrzyca – grupy te nie różnią się między sobą. Niektóre jednak elementy nie są zupełnie równo rozrzucone i mogą mieć wpływ na ostateczną analizę wyników. Różnicę nieznamienną statecznie, ale dość wyraźną wykazano, porównując wiek przy pierwszym porodzie (p = 0,11). Nieco więcej pacjentek z grupy kontrolnej urodziło pierwsze dziecko przed 20. rokiem życia, co jak wiadomo jest czynnikiem zmniejszającym ryzyko rozwoju raka sutka. Pacjentki z grupy kontrolnej nieco częściej stosowały profilaktykę aspirynową (p = 0,09), ale też nieco częściej miały wywiad obciążony zawałem serca (p = 0,14) i częściej miały wykonywane pomostowanie naczyń wieńcowych (by-pass, CABG) lub przezskórną angioplastykę naczyń wieńcowych (PTCA) (p = 0,04). Pacjentki z grupy kontrolnej również nieco częściej były obciążone przebytym udarem mózgu (p = 0,01).
Analizując charakterystyki grup badanej i kontrolnej należy zwrócić uwagę, że w świetle danych znanych od kilku lat można mieć dużo zastrzeżeń do kwalifikacji i sposobu prowadzenia terapii hormonalnej w badaniu WHI. Zastrzeżenia można mieć do podawania stosunkowo wysokiej dawki estrogenów kobietom w zaawansowanym wieku, już nie wymagającym, a nawet mającym przeciwwskazania do takiej suplementacji hormonalnej. Od lat w Europie zwracamy uwagę na racjonalne, indywidualne zalecenia do włączenia hormonalnej terapii zastępczej z uwzględnieniem elementów ryzyka i chorób towarzyszących.
Podobnego zdania są dwaj znani badacze z Austrii – prof. Johannes Huber oraz prof. Sepp Leodolter, twierdzący, że w ich kraju terapię otrzymują "tylko te pacjentki, które tego potrzebują" i "tylko we właściwym zastosowaniu i dawkach".
Kolejnym ograniczeniem pracy jest to, że u wszystkich pacjentek – niezależnie od wieku i ich potrzeb – zastosowano ten sam preparat, składający się z 0,625 mg skoniugowanych estrogenów oraz 2,5 mg medroksyprogesteronu. Takie postępowanie jest całkowicie niezgodne z zalecaną indywidualizacją terapii i promowaną od kilku lat terapią niskodawkową. Podobnego zdania są inni komentatorzy, jak np. prof. Sarah Berga z Pittsburga, która poddała tego typu działanie krytyce w artykule redakcyjnym "Nowości Ginekologicznych" – kwiecień 2002, str. 5. Jak wiadomo, oceniana złożona terapia hormonalna podawana jest doustnie, co jest wysoce niewłaściwe dla niektórych pacjentek, gdyż powoduje pobudzenie metabolizmu wątrobowego, prowadzące do wystąpienia ryzyka powikłań zatorowo-zakrzepowych. Uwzględniając słuszne spostrzeżenia prof. Berga o możliwości istnienia u pacjentek zaawansowanych wiekiem czynników zwiększających zagrożenia: zakrzepicy żył głębokich i zawału serca możemy stwierdzić, że praca ta przyniosła w zasadzie spodziewane efekty.
Prof. Huber w komentarzu do wyników WHI stwierdza, że w Europie nikt nie stosuje hormonów, jeżeli nie ma ku temu wskazań. Może nie jest to do końca prawda, ale rzeczywiście w krajach europejskich nie traktuje się hormonalnej terapii zastępczej jak cukierka, znacznie staranniej kwalifikując do niej pacjentki (może raczej częściej dyskwalifikując ze względu na brak wskazań lub obecność przeciwwskazań), znacznie szerszy jest też wybór preparatów, a przede wszystkim większa różnorodność postaci umożliwiających dobór preparatu dla danej pacjentki.
Zastrzeżenie to znalazło swoje miejsce również w analizowanej pracy. Ważnym fragmentem publikacji są "Ograniczenia", w których autorzy badań podkreślają, że użyto tylko jednego leku, a jego składniki stosowano w jednej dawce, jedną drogą podania – doustnie. Stwierdzają oni także, że nie jest wykluczone, iż np. droga przezskórna podawania estrogenu z progestagenem może dawać inne ryzyko i korzyści.
Przyjrzyjmy się jednak wynikom badań. Najważniejsze z nich przedstawiono w tab. 1.
Niewątpliwie, w grupie pacjentek otrzymujących CEE + MPA częściej występowały problemy z układem sercowo-naczyniowym, wyraźnie częściej występowały problemy zakrzepowo-zatorowe, stwierdzono wyższą zapadalność na raka sutka. Równolegle jednak zmniejszyła się zapadalność na raka jelita grubego i endometrium, co spowodowało, że zapadalność na choroby nowotworowe w grupach badanej i kontrolnej się nie zmieniła. Zauważyć również należy, że w całej grupie, w której corocznie wykonywane były badania mammograficzne i palpacyjne, w okresie 5 lat obserwacji z powodu raka sutka zmarło 5 kobiet (3 w grupie badanej i 2 w grupie kontrolnej). Jest to maleńka cząstka z ogólnej liczby 195 zaobserwowanych zgonów nowotworowych. Najbardziej znamienny jest jednak zupełnie przemilczany przez media fakt, że całkowite ryzyko zgonu w grupie badanej jest niższe niż w grupie kontrolnej. Jest to, co prawda, różnica nieznamienna statystycznie, ale wskazuje na mniejsze prawdopodobieństwo zgonu kobiet otrzymujących hormonalną terapię zastępczą.
Uzyskane wyniki można interpretować na wiele sposobów. Znamienne jest zdanie z artykułu w czasopiśmie TIME dotyczącego ogromnego szumu medialnego po opublikowaniu wyników badania WHI: "Podczas gdy badanie WHI wskazuje na 22% wzrost częstości występowania chorób serca i o 26% większe ryzyko rozwoju raka sutka u kobiet otrzymujących hormonalną terapię zastępczą, rzeczywiste ryzyko dla poszczególnych kobiet jest zupełnie nieduże". Zdanie to jest udokumentowane danymi przedstawionymi w tab. 2.
Dość niepokojące są również interpretacje wskazujące na ryzyko długotrwałej hormonalnej terapii zastępczej. Na ryc. 1 przedstawione zostały wartości ryzyka dla wybranych cech, zaobserwowane w poszczególnych latach. Jedyną cechą, dla której w trakcie stosowania hormonalnej terapii zastępczej wzrasta ryzyko, jest rak sutka. Ryzyko wystąpienia innych schorzeń obniża się w miarę stosowania terapii. Również ryzyko zgonu, które jest nieco wyższe w grupie badanej w pierwszym roku obserwacji, obniża się do wartości identycznych jak w grupie kontrolnej w drugim, trzecim i czwartym roku terapii, a w kolejnych latach obniża się do wartości niższych niż 1,0, co świadczy, że długotrwała złożona terapia hormonalna zmniejsza ryzyko zgonu.
Jakie wnioski wypływają z pracy WHI? Nowości niewiele, udowodniono nam po raz któryś, że hormony to nie cukierki, że nie powinno się rozpoczynać ich stosowania nawet u pozornie zdrowych kobiet kilkanaście lat po menopauzie, że mogą być przyczyną zmian zakrzepowo-zatorowych (głównie terapia doustna u kobiet z chorymi naczyniami), że długotrwałe ich stosowanie zwiększa ryzyko wystąpienia raka sutka, ale przy prawidłowym monitorowaniu terapii – ryzyko zgonu z powodu tego nowotworu jest niskie, że zmniejsza ryzyko nowotworów jelita oraz złamań osteoporotycznych. Ale przecież to wszystko już wiedzieliśmy wcześniej...
