SZ nr 77–84/2014z 9 października 2014 r.
Leki nowej generacji w terapii przeciwkrzepliwej
Z prof. dr. hab. med. Krzysztofem J. Filipiakiem, kardiologiem, hipertensjologiem, internistą i farmakologiem klinicznym, profesorem Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego (WUM), prodziekanem I Wydziału Lekarskiego WUM, wiceprezesem Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego i redaktorem naczelnym „Kardiologii Polskiej” rozmawiał Marcin Wełnicki.
Fot. Thinkstock
Migotanie przedsionków to najczęściej występująca arytmia serca u ludzi. Udar niedokrwienny mózgu stanowi z kolei jedno z najcięższych powikłań migotania przedsionków. Jak często przyczyną udaru niedokrwiennego mózgu jest migotanie przedsionków?
– Migotanie przedsionków zwiększa ryzyko udaru mózgu około 5-krotnie w stosunku do osoby, która nie ma migotania. Neurolodzy patrzą na tę epidemiologię nieco inaczej, stwierdzając, że co szósty udar mózgu przydarza się u chorych z wywiadem migotania przedsionków. Ale z drugiej strony wiemy, że udary niedokrwienne mózgu u osób z migotaniem przedsionków mają cięższy przebieg, cechują się większą śmiertelnością oraz w większym stopniu wiążą się z inwalidztwem u tych, którzy ostrą fazę udaru przeżyją. W samej Europie mamy około 5 milionów pacjentów z migotaniem przedsionków. Liczba ta do 2050 roku zwiększy się prawdopodobnie 5-krotnie, bowiem wydłuża się życie ludzkie, a częstość migotania przedsionków rośnie z wiekiem. Stąd też część klinicystów nazywa, nie do końca słusznie, tę arytmię mianem arytmii dziadków.
W celu ustalenia wskazań do leczenia przeciwkrzepliwego u pacjentów z migotaniem przedsionków powinnyśmy stosować skalę CHADS2. Czy według Pana Profesora lekarze w Polsce posługują się na co dzień wytycznymi kardiologicznymi, czy też wdrażają lub rezygnują z leczenia przeciwkrzepliwego na podstawie innych przesłanek?
– Poruszył Pan kilka ważnych kwestii, do których odniosę się osobno. Po pierwsze według najnowszych, obowiązujących od kilku lat wytycznych Europejskiego i Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego nie powinniśmy już opierać naszej decyzji na skali CHADS2, ale powszechnie używać jej nowszą wersję – skalę CHA2DS2 – VASc. To duża różnica, bowiem nowsza skala jest bardziej precyzyjna, a w wyniku jej zastosowania praktycznie większość chorych z migotaniem przedsionków wymagać będzie przewlekłej antykoagulacji. Rzeczywiście, tak jak Pan sugeruje, istnieje rozdźwięk pomiędzy wytycznymi zalecającymi ocenę każdego chorego tą skalą a praktyką leczenia w Polsce.
Ten rozdźwięk, mam nadzieję, będzie się zmniejszał, bowiem cały czas pracujemy nad upowszechnieniem nowych wytycznych i ich implementacją w praktyce. Sami lekarze interesujący się chorobami sercowo-naczyniowymi potwierdzą, że poza nadciśnieniem tętniczym i dyslipidemiami żaden inny temat nie jest obecnie przedmiotem tak wielu konferencji, kursów, szkoleń i zjazdów w Polsce. Po drugie powiedźmy szczerze, że wielu lekarzy w Polsce, nawet wiedząc, że pacjent wymaga doustnej antykoagulacji, nie zastosuje jej z przyczyn wysokich kosztów nowych, doustnych, skuteczniejszych i bezpieczniejszych leków. Pacjentom w wieku podeszłym, leżącym, tym z utrudnieniami w dostępie do wykonywania regularnych badań krwi, nie zastosują też leków starych (Acenokumarol, Warfin, Sintrom). Podejmą niestety decyzję o przepisaniu kwasu acetylosalicylowego, o którym wiemy, że nie chroni skutecznie przed udarem mózgu w przypadku migotania przedsionków.
No właśnie, w Polsce wciąż najczęściej stosowanymi doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi są antagoniści witaminy K (warfaryna lub acenokumerol), o których Pan wspomniał. Jednocześnie jednak od kilu lat na rynku dostępne są również leki nowej generacji: dabigatran, riwaroksaban i apiksaban. Czy według Pana Profesora leki te powinny być refundowane w przypadku migotania przedsionków?
– Nie mam co do tego żadnych wątpliwości. Dodajmy, że leki te refundowane są częściowo w ortopedii (dabigatran, riwaroksaban), jak i w chorobie zakrzepowo-zatorowej (riwaroksaban). Nadal jednak żaden z trzech nowych leków nie jest refundowany w największej liczebnie populacji – wśród osób z migotaniem przedsionków. Jako lekarzowi, kardiologowi, wstyd mi, że tak się dzieje. Wytyczne Europejskiego i Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego odnośnie do migotania przedsionków są również jednoznaczne – od kilku lat preferują one leki nowe nad lekami starymi.
Czy istnieją obecnie inne niż ekonomiczne przyczyny ograniczonego stosowania nowych leków przeciwkrzepliwych?
– Nie umiem odpowiedzieć na to pytanie, a co gorsza, podejrzewam, że ta „niemoc” Ministerstwa Zdrowia w podjęciu tak ważnej i potrzebnej decyzji refundacyjnej ma charakter bardziej ogólny. Funkcjonująca, choć wymagająca pilnej nowelizacji, ustawa refundacyjna wprowadziła co prawda mechanizmy „dogadywania się” producenta leku z decydentami refundacyjnymi (np. w postaci popularnych w innych krajach Europy umów o tzw. risk sharing), nieoficjalnie wiemy jednak, że jednej ze stron potencjalnych negocjacji brak czasem kompetencji do wypracowania i wprowadzenia tego typu zapisów. Obecne władze Ministerstwa Zdrowia oczekują od producentów tak nierealnie dużych obniżek cen leków, że producentowi ważnej substancji oryginalnej, przy zachowaniu unijnych norm swobodnego przepływu towarów, nie opłaca się czasem wprowadzanie danego leku w Polsce. Ustawa „wylała dziecko z kąpielą”, szkodzi polskim pacjentom i ograniczać będzie w przyszłości szersze stosowanie najnowszych osiągnięć farmakoterapii w naszym kraju.
Wróćmy do praktyki klinicznej. Jakimi przesłankami kierować się ma lekarz przy wyborze konkretnego schematu terapii przeciwkrzepliwej u pacjentów z migotaniem przedsionków? Jeśli decydujemy się na leki nowej generacji, czy wybór konkretnej cząsteczki ma znaczenie? W jakich grupach pacjentów powinnyśmy stosować leki starszej generacji?
– Jak już powiedziałem, wytyczne europejskich i polskich kardiologów w 2012 roku określiły po raz pierwszy nowe leki mianem „terapii zalecanej” (ang. best option), nazywając jednocześnie leki stare – acenokumarol/warfarynę terapią alternatywną. Od 2014 roku nie używamy już z resztą pojęcia „nowe leki”, a skrót NOAC (ang. new oral anticoagulant /nowe doustne leki przeciwkrzepliwe) tłumaczymy w oficjalnych dokumentach i wytycznych towarzystwa kardiologicznych inaczej (NOAC – non-vitamin K antagonists oral anticoagulants/doustne leki przeciwkrzepliwe inne niż antagoniści witaminy K). Ta pozornie semantyczna zmiana kryje w sobie jednak wielką prawdę: dla europejskich kardiologów dabigatran, riwaroksaban czy apiksaban to nie są już nowe leki. To standard leczenia, który wypiera leki stare – mniej skuteczne i mniej bezpieczne, wymagające m.in. stałego monitorowania współczynników krzepnięcia we krwi, a czasem zmiany dawkowania.
Spytał Pan o wybór konkretnej cząsteczki spośród NOAC. Dla przeciętnego chorego NOAC różnią się tylko nazwą i sposobem podawania (raz lub dwa razy na dobę). Nie mamy bezpośrednich dowodów na wyższość jednego leku nad drugim, bowiem wszystkie cztery leki (lada chwila pojawi się czwarta cząsteczka NOAC – edoksaban), porównywano nie ze sobą, ale ze starym lekiem – warfaryną. We wszystkich badaniach każdy NOAC był lepszy od warfaryny w zakresie zmniejszenia ryzyka krwawień wewnątrzczaszkowych. Z tego właśnie względu Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne preferuje od 2012 roku NOAC nad lekami starymi u każdego chorego. I właśnie dlatego uważam, że lekarz stosujący warfarynę lub acenokumarol niepotrzebnie naraża chorego na większe ryzyko udaru krwotocznego. Leki stare mają obecnie zastosowanie tylko tam, gdzie NOAC nie ma badań potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo: w ciąży i w przypadku chorych ze wszczepioną sztuczną zastawką wymagającą przewlekłej antykoagulacji.
W ostatnich tygodniach opublikowana wyniki badania X-VeRT, w którym riwaroksaban i warfaryna okazały się być równie skuteczne i bezpieczne w kontekście przygotowania pacjenta do planowej kardiowersji migotania przedsionków. Jaki wpływ na decyzje podejmowane przez polskich lekarzy będą miały według Pana te wyniki?
– Możliwość przygotowywania chorych do planowej kardiowersji na NOAC, a nie na warfarynie/acenokumarolu, wprowadziły już ostatnie wytyczne. Nie jest to nowość. Nowością jest badanie z riwaroksabanem, dotychczasowe wytyczne wskazywały na dabigatran jako NOAC możliwy do stosowania w tych warunkach klinicznych.
Wśród pacjentów z migotaniem przedsionków spotykamy również osoby z procesami rozrostowymi. Choroba nowotworowa stanowi jeden z istotnych czynników ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, wybór właściwego schematu leczenia przeciwkrzepliwego u tych chorych nie zawsze jest jednak prosty i oczywisty. Czy w przypadku pacjenta ze współistniejącym migotaniem przedsionków i chorobą nowotworową możemy stosować doustne leki przeciwkrzepliwe („nowe”/„stare”?), czy też powinniśmy ograniczyć się do stosowania heparyn drobnocząsteczkowych?
– To bardzo trudne pytanie, bowiem choroba nowotworowa chorobie nowotworowej nierówna. Co do zasady, w trakcie leczenia choroby nowotworowej heparyny drobnocząsteczkowe są podstawowym lekiem przeciwkrzepliwym. Co więcej, udowodniono, że ich stosowanie nie tylko zmniejsza ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, ale być może również zmniejsza ryzyko przerzutowania. Z drugiej jednak strony coraz więcej nowotworów staje się chorobami przewlekłymi, a więc stanami, w których nie potrafimy chorego wyleczyć, ale odnotowujemy wieloletnie, kilkunastoletnie, a być może już niedługo kilkudziesięcioletnie przeżycia. W takich stanach często obejmujących przewlekłe podawanie nowych leków onkologicznych czy hormonalnych, trudno przez wiele lat podawać heparynę drobonocząsteczkową. Myślę, że także w tej populacji chorych nasze doświadczenia z doustnymi antykoagulantami będą się rozszerzać. Sam prowadzę leczenie antykoagulacyjne u kilku osób po zakończonym leczeniu operacyjnym nowotworu, mających jednocześnie migotanie przedsionków, u których powróciłem po kilku miesiącach od operacji i po konsultacji onkologicznej, do NOAC.