Niekorzystny ≠ niebezpieczny #fenspiryd

Justyna Grzechocińska

Przez media i fora internetowe przetoczyła się fala notatek siejących zamęt szczególnie wśród rodziców małych dzieci. Całą sytuację można określić mianem sztucznej sensacji i burzy w szklance wody. Wszystko za sprawą komunikatu wstrzymującego w obrocie wszystkie serie leków zawierających fenspiryd.

12 lutego 2019 roku Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych wstrzymał w obrocie leki z fenspirydem. Molekuła ma właściwości przeciwzapalne i rozkurczające oskrzela. Właściwości te są najprawdopodobniej wynikiem działania kilku współistniejących mechanizmów, takich jak:
● działanie antagonistyczne na receptory histaminowe H1 oraz działanie spazmolityczne typu papawerynowego (lub muskulotropowego);
● działanie przeciwzapalne, mogące wynikać ze zmniejszonego wydzielania mediatorów procesów zapalnych (cytokin, TNFα, pochodnych kwasu arachidonowego, wolnych rodników).

Informacja, że lek stosowany między innymi u dzieci po 2. roku życia, może potencjalnie powodować wydłużenie QT, nie poparta rzetelną wiedzą, przedstawiona w populistycznym świetle, to woda na młyn dla wszelkiej maści szarlatanów. Problemem nie jest kilka odnotowanych przypadków działania niepożądanego, ale niezrozumienie podstaw bezpieczeństwa farmakoterapii i wydania komunikatu. Podstawą wydania ww. decyzji były wyniki badań nieklinicznych (wiązanie kanałów hERG oraz badania na modelach in vitro na zwierzętach) wykonanych przez Les Laboratoires Servier na wniosek Komitetu ds. Oceny Ryzyka w Ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PRAC), działającego w ramach Europejskiej Agencji Leków (EMA). Dane z tych badań wskazują na możliwość wydłużenia QT, czyli cechę leku do wywoływania zmian w EKG, która może potencjalnie prowadzić do zaburzeń rytmu serca. Wyniki wskazują, że stosunek korzyści do ryzyka w zarejestrowanych wskazaniach nie jest korzystny i produkty zawierające fenspiryd mogą mieć potencjalny wpływ na występowanie zaburzenia rytmu serca. Francuska agencja ds. leków wystąpiła o wszczęcie procedury unijnej w celu dokonania ponownej oceny korzyści w stosunku do ryzyka w produktach zawierających fenspiryd. Po przeprowadzeniu tej procedury zostanie podjęta decyzja, czy pozwolenie na dopuszczenie do obrotu substancji leczniczych zawierających tę substancję należy utrzymać, zmienić, zawiesić czy wycofać. W zaistniałych okolicznościach prezes Urzędu uznał, że w celu ochrony zdrowia publicznego zasadne jest wstrzymanie i niewprowadzanie do obrotu produktów leczniczych zawierających fenspiryd do czasu zakończenia pilnej procedury unijnej. Dlaczego taka sytuacja ma miejsce i jak poważny to problem?

Korzyści i bezpieczeństwo

20 stycznia 2017 roku w JAMA ukazał się artykuł komisarza agencji FDA, Roberta Califfa, na temat oceny bilansu korzyści i ryzyka stosowania leków. Należy wiedzieć, że o tym, czy lek zostanie wprowadzony do obrotu, wycofany, umieszczony w wytycznych, decyduje nie sama skuteczność czy bezpieczeństwo, lecz stosunek korzyści do ryzyka. Dokonywana jest ocena pozytywnych skutków terapeutycznych produktu leczniczego w odniesieniu do ryzyka związanego z jego użyciem. W szerszym kontekście, efektem może być poprawa jakości życia i zmniejszenie kosztów leczenia, a ryzykiem niepodjęcie leczenia innym skuteczniejszym preparatem. Taka ocena, wprowadzona w 1962 r., jest niezbędna przed decyzją o dopuszczeniu nowego leku do obrotu, dla zapewnienia, że korzyści przeważają nad ryzykiem przy stosowaniu leku w zarejestrowanych wskazaniach. Oznacza to, że nie można rozmawiać o korzyściach terapii w oderwaniu od jej bezpieczeństwa np. stosowanie cytostatyków w leczeniu nowotworów wiąże się z bardzo dużym ryzykiem efektów ubocznych, lecz jeśli korzyścią jest wydłużenie życia, są nadal stosowane w praktyce.

Stosunek korzyści do ryzyka

Pozornie proste zagadnienie, czyli ocena stosunku korzyść/ryzyko, jest jednym z najtrudniejszych zadań agencji. Odpowiedź musi być oparta na przeglądzie danych naukowych i klinicznych, a zarazem uwzględniać przekonania społeczeństwa na temat wartości potencjalnych korzyści i akceptowalnego ryzyka. Należy pogodzić wymagania wysokiej jakości badań z oczekiwaniami wczesnego dostępu do leczenia, a także ochronę pacjentów przed ryzykiem z promocją innowacji mogących przynieść znaczące korzyści zdrowotne. Dla oceny korzyści i ryzyka kluczowe są odpowiednio zaprojektowane badania kliniczne. Rozwój większość potencjalnych leków zostaje wstrzymany na tym etapie, mimo korzystnych wyników szczegółowych badań przedklinicznych. Nawet jeśli badania kliniczne pierwszej i drugiej fazy są obiecujące, duże badania często przynoszą niespodziewane rezultaty, wskazując na brak skuteczności lub szkody związane z leczeniem.

Raport o bezpieczeństwie
stosowania

Leki mogą wpływać na organizm w sposób niezamierzony i szkodliwy. Do czasu wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu nowego leku, ten został już przebadany, a uzyskane dane pozwoliły na wyciągnięcie wniosku, że korzyści wynikające ze stosowania leku przewyższają ryzyko. Jednakże po wprowadzeniu na rynek lek będzie stosowany w codziennej praktyce lekarskiej i ordynowany wielu pacjentom, którzy mogą różnić się od badanej populacji, tj. pacjentów wybranych na podstawie określonych kryteriów, na przykład ze względu na wiek lub występowanie innych chorób. Ponadto, rzadkie działania niepożądane można wykryć dopiero wówczas, gdy lek znajduje się w obrocie i to przez dłuższy czas. Natomiast badania kliniczne trwają zbyt krótko, by obserwować odległe skutki wpływu danego leku na organizm.

Dlatego po dopuszczeniu do obrotu podmiot odpowiedzialny musi składać okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (PSUR). Przedstawiają one kompleksową, zwięzłą i krytyczną analizę bilansu korzyści i ryzyka stosowania produktu leczniczego z uwzględnieniem wszelkich nowych lub pojawiających się informacji w kontekście globalnych, skumulowanych danych dotyczących produktu leczniczego. Umożliwia to identyfikację nowego lub zmieniającego się ryzyka stosowania leku tak szybko, jak to możliwe.

Fenspiryd powoduje arytmię?

Nie bardziej niż wiele innych powszechnie dostępnych leków. Od czasu wprowadzenia leków do obrotu odnotowano 5 przypadków wydłużenia odstępu QT, w tym 3 torsade de pointes. Należy podkreślić, że torsades de pointes i wydłużenie odstępu QT, powodowane przez leki, są wysoce zależne od czynników predysponujących i rzadko występują u pacjentów bez współistniejących czynników ryzyka. Przypadki odnotowane od czasu dopuszczenia do obrotu zgłaszano głównie z innymi czynnikami zakłócającymi, w tym jednoczesnym podawaniem leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub inny czynnik ryzyka (np. przedawkowanie, dysglikemia, zespół wydłużonego QT). Niemniej jednak ze względu na bliską zależność czasową nie można było wykluczyć potencjalnego działania fenspirydu na odstęp QT. Zauważmy też, że preparat jest stosowany w leczeniu objawowym, więc nagłe przerwanie leczenia nie jest związane z ryzykiem, a do tego istnieją alternatywne rozwiązania terapeutyczne. Wydłużenie QT jest przejściowe, co oznacza, że pacjent stosujący fenspiryd w przeszłości nie musi obawiać się problemów z sercem.

Preparaty z fenspirydem są zarejestrowane do stosowania u dorosłych i dzieci po 2. roku życia w leczeniu objawowym (kaszel i odkrztuszanie) w przebiegu chorób zapalnych oskrzeli i płuc. Poddawano jednak w wątpliwość skuteczność molekuły w tym wskazaniu. Dochodzimy więc do sedna – jeśli dany lek cechuje wątpliwa skuteczność terapeutyczna, a ryzyko istotnych efektów ubocznych istnieje choćby teoretycznie, stosunek korzyści do ryzyka jest niekorzystny. Fenspiryd de facto nie zostaje więc wstrzymany z uwagi na groźne ryzyko arytmii, lecz z uwagi na małą skuteczność i znaczenie terapeutyczne, które potencjalnie może nie przewyższać ryzyka związanego z wydłużeniem QT. Tego dowiemy się z ponownej oceny korzyści w stosunku do ryzyka w zawierających go produktach.

Jak na razie leki z fenspirydem są wstrzymane, a EMA ocenia, czy wyda rekomendację dla państw członkowskich UE o wycofaniu ich we wszystkich krajach członkowskich. Z pewnością nie trzeba siać paniki wśród pacjentów i straszyć ich zaburzeniami rytmu serca, kierować na badania EKG czy pilnie do lekarza po alternatywny lek na kaszel. Warto jednak pamiętać o tym, że wydłużenie QT następuje w sposób addytywny. Jest to interakcja farmakodynamiczna i jeśli pacjent stosuje wiele leków o średnim lub dużym ryzyku wydłużenia QT, to fenspiryd jako kolejna z takich molekuł może ostatecznie spowodować wystąpienie groźnego dla życia torsade de pointes.

I przed narodem niosą
oświaty kaganiec

Wydaje się, że nagłośnione zawieszenie obrotu popularnymi lekami z uzasadnieniem, że ich skuteczność nie jest na tyle duża, by podejmować ryzyko ewentualnych powikłań, może zmienić na lepsze nasze polskie leczenie dzieci. To odpowiednia okazja do uświadomienia rodzicom małych dzieci, że „wlewanie” w nie syropów – na każdy możliwy objaw przeziębienia – mija się z celem. Jednak wszelkie informacje o wstrzymaniach lub wycofaniach leków są wodą na młyn ruchów antyszczepionkowych i zwolenników medycyny alternatywnej. Już teraz na forach i w mediach społecznościowych można przeczytać, że leki z apteki to trucizna, że to zmowa firm farmaceutycznych, które zatajają niekorzystne dla nich informacje. Jedna wielka spiskowa teoria dziejów. Dlatego wydaje się, że – poza leczeniem – trzeba nabyć umiejętności pedagogicznych, aby nieść kaganek oświaty pod polskie strzechy.