Służba Zdrowia - strona główna
SZ nr 85–92/2016
z 3 listopada 2016 r.


>>> Wyszukiwarka leków refundowanych


Partytura wykonawcza zapisu genetycznego

Ewa Biernacka

Jaka nauka ustala, że poddanie muchy szokom termicznym skutkuje deformacjami u jej potomstwa, że modyfikacje histonowe odpowiedzialne za seksualność, które powinny zniknąć z komórek rozrodczych, w nich pozostają, generując homoseksualność? Skąd wiadomo, że bliźnięta jednojajowe – o identycznych genotypach – często różnią się podatnością na choroby?

To między innymi epigenetyka. Wyjaśnia ona, jak mechanizmy niewpływające na sekwencję DNA oddziałują na zmiany w ekspresji genów i w konsekwencji – fenotypu komórek. Zakłada, że regulacja aktywności genów w dużej części jest pochodną interakcji ze środowiskiem. Twarde dane dotyczące organizmu, jego funkcjonowania i wyglądu, są zapisane w DNA; ten unikatowy zapis stanowi o naszej wyjątkowości, ale to redakcja zapisanej w DNA sekwencji daje ostateczną instrukcję działania danego genu.

Geny stanowią jedynie ok. 1,5 proc. ludzkiego genomu. Resztę, zwaną niegdyś śmieciowym DNA, długo uważano za pozbawioną funkcji. Od dobrych kilku lat już wiemy, że odgrywa ona zasadniczą rolę – poprzez mechanizmy epigenetyczne bierze udział w regulacji ekspresji genów. „To wielki postęp w rozumieniu, jak 3 miliardy liter w księdze DNA każdego osobnika mogą pobudzać do różnych aktywności molekularnych” – sądzi Francis Collins, genetyk znany z przełomowych odkryć w dziedzinie chorób genetycznych, kierownik „Projektu poznania ludzkiego genomu“, szef amerykańskiego Narodowego Instytutu Zdrowia. William Cockson, profesor w Imperial College w Londynie sądzi zaś, że „to, jak geny są odczytywane, jest istotniejsze niż kod genetyczny”.

Genom ludzki zawiera ok. 22–25 tys. genów, przy czym w każdej komórce tylko część z nich ulega ekspresji. Za ustalanie specyficznych wzorców tej ekspresji współodpowiedzialne są modyfikacje epigenetyczne. Istnieją trzy główne typy tych modyfikacji – tłumaczy prof. Monika Kuźnicka-Puzianowska, kierująca Zespołem Kliniczno-Badawczym Epigenetyki Człowieka w Instytucie Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN. Najlepiej, co nie znaczy kompletnie, przebadana jest metylacja genomowego DNA; reszta metylowa dodawana jest do cytozyny, występującej przed guaniną. W uproszczeniu, jeżeli promotor genu jest zmetylowany, wówczas gen staje się mniej aktywny aż do momentu jego całkowitego „wyłączenia”; jeżeli zaś promotor jest niezmetylowany – gen jest aktywny transkrypcyjnie. Drugi rodzaj modyfikacji epigenetycznych to modyfikacje białek histonowych, które razem z DNA tworzą chromatynę w jądrach komórkowych, czyli ich metylacja, acetylacja, fosforylacja, ubikwitynacja itd.; ich suma tworzy razem tzw. kod histonowy. Metylacja DNA współgra z kodem histonowym, razem prowadząc do zahamowania lub zwiększenia aktywności genu. Trzeci rodzaj modyfikacji występuje w cytoplazmie komórki i dotyczy działania mikroRNA, czyli krótkich niekodujących fragmentów RNA o długości 21–23 zasad, które wiążą się na zasadzie odwrotnej komplementarności z informacyjnym RNA (mRNA) niosącym informację o sekwencji białka; powstaje dwuniciowa hybryda, a połączone z mikroRNA białka powodują sekwestrację i zwykle – degradację mRNA, co uniemożliwia syntezę białka.

Termin „epigenetyka”, definiowany jako „część biologii, która bada relacje przyczyny i skutku pomiędzy genami i ich produktami konstytuującymi fenotyp“ – przypisuje się Conradowi Waddingtonowi. Jako pierwszy dostrzegł związek przyczynowo-skutkowy między genotypem i fenotypem. Przybliżył genetykę – naukę o dziedziczeniu – do teorii epigenezy.
To Jean-Baptiste Lamarck sądził, że cechy nabyte mogą być dziedziczone. Jego poglądy odrzucono, ale dziś epigenetyka szuka dowodów na istnienie dziedziczenia pozagenowego – w wielu eksperymentach na modelach zwierzęcych, w analizach populacyjnych i epidemiologicznych oraz w badaniach molekularnych. Przypomina to mozolną rekonstrukcję mozaiki – i w takiej – fragmentarycznej formie poszczególne dowody z badań istnieją w literaturze.

Szwed Lars Olov Bygren badał wpływ diety rodziców i dziadków dzieci z rejonu Norrbotten na zdrowie tychże dzieci. Wykazał, że złe odżywianie się kobiety w czasie ciąży może zwiększyć ryzyko chorób układu krążenia u jej dziecka, oraz że styl życia rodziców, nawet sprzed momentu poczęcia, może wpływać na zdrowie potomstwa. Te obserwacje były przełomowe, ponieważ według ówczesnej wiedzy biologicznej żadne zachowania w trakcie życia nie mogą wpłynąć na DNA, a środowisko na zmiany w genach – w tak krótkim czasie. Sugerowana przez Bygrena zmiana następująca z pokolenia na pokolenie nie była zgodna z teorią ewolucji Darwina.


Randy Jirtle, onkolog z Duke University w Durham, wraz z Robertem Waterlandem oraz inni naukowcy w eksperymentach na myszach agouti udowodnili wpływ diety ciężarnej matki na metylację genomu potomstwa i wynikające z tego skutki fenotypowe. Między innymi, ciężarne samice karmili pokarmem zawierającym czynnik demetylujący występujący w plastikach – bisfenol A, zaś inne bisfenolem A wraz z pokarmem zwiększającym metylację DNA (zawierającym kwas foliowy, witaminę B12, cholinę, betainę). Agouti na diecie promującej metylację urodziły brązowe, szczupłe myszy (czyli odpowiednia dieta zapobiegła negatywnym skutkom działania bisfenolu), te zaś karmione karmą zawierającą bisfenol A miały potomstwo o żółtym zabarwieniu, podatne na typowe dla szczepu agouti choroby: otyłość, zaburzenia gospodarki węglowodanowej i nowotworzenie.


Wnioski z eksperymentów na modelach zwierzęcych wspierają wyniki badań u ludzi. Na przykład, w grupie 60 Holendrów urodzonych w latach 1944–1945 w okresie ,,wielkiego głodu” wykazano, że dieta ciężarnej matki uboga w składniki odżywcze skutkuje zaburzeniami w metylacji konkretnych genów (w porównaniu z grupą kontrolną) oraz zaburzeniami metabolicznymi u potomstwa w dorosłym życiu.

W badaniu zrealizowanym w Centre National de la Recherche Scientifique i w Instytucie Pasteura, pod kierunkiem Lluisa Quintana-Murci, mierzono wpływ środowiska na epigenom. Skonfrontowano w tym celu dwie populacje zamieszkujące Afrykę Środkową: Pigmejów, lud myśliwych-zbieraczy żyjących w lesie, i lud Bantu, rolników osiadłych w środowisku zurbanizowanym, wiejskim i leśnym. Stwierdzono występowanie różnic w epigenomie, które przekładały się na różnice w fenotypie, m.in. w mineralizacji kości. Wykazano, że niektóre różnice epigenetyczne były stałe i dziedziczone. Sugeruje to, że predyspozycja do zachorowania na różne schorzenia zależy nie tylko od sekwencji genów, ale i najprawdopodobniej od dziedziczonych konkretnych modyfikacji epigenetycznych. Lluis Quintana-Murci podkreśla, że urbanizacja silnie oddziałuje na profil epigenetyczny układu odpornościowego, co tłumaczy podatność zwłaszcza na choroby autoimmunologiczne, alergie itd.

Poznanie mechanizmów epigenetycznych stworzyło nowe możliwości badania onkogenezy. W transformacji nowotworowej zaobserwowano obniżenie globalnej metylacji DNA i podwyższenie metylacji promotorów (a w efekcie – wyłączenie) genów supresorowych. Dodatkowo, w nowotworach obserwuje się acetylację i metylację histonów, prowadzące do nadekspresji genów zaangażowanych w rozwój kancerogenezy. Potencjalna odwracalność tych zmian zainspirowała liczne grupy badawcze do prowadzenia prób klinicznych z użyciem leków epigenetycznych. Na podstawie wyników badań III fazy powstały leki hipometylujące do leczenia chorych z zespołami mielodysplastycznymi: azacytydyna i decytabina. Lek acetylujący worinostat zaakceptowano do leczenia chorych z chłoniakiem T-komórkowym. W różnych fazach badań klinicznych są liczne kolejne leki epigenetyczne.


Badanie zespołu z Salk Institute for Biological Studies w Kalifornii we współpracy z Uniwersytetem Barcelońskim, pod kierunkiem Josepha R. Eckera, pokazało zasadniczą rolę aktywacji lub dezaktywacji pewnych genów za pośrednictwem zmian metylacji DNA w budowie i wzbogacaniu sieci połączeń synaptycznych w mózgu. Otworzyło to nowe drogi rozumienia patofizjologii schorzeń psychiatrycznych zależących od predyspozycji genetycznych i czynników środowiskowych. „Unikatowa charakterystyka metylacji DNA, która uwalnia się w krytycznych dla rozwoju mózgu fazach, sugeruje obecność silnych mechanizmów epigenetycznych warunkujących nie tylko dobre funkcjonowanie mózgu, ale też odpowiada za wiele patologii psychiatrycznych” – mówi Ryan Lister.

Na podstawie tych i innych danych sugeruje się istnienie pozagenowego dziedziczenia predyspozycji do chorób psychicznych i zaburzeń funkcji poznawczych. Postawiono też hipotezę wpływu specyficznych czynników środowiska na zmiany ekspresji genów predysponujących. W schizofrenii i chorobie dwubiegunowej zidentyfikowano niemal 100 pozycji ze zmienioną metylacją. Sądzi się, że wiele chorób psychicznych, np. schizofrenia czy depresja, może mieć wspólne podłoże molekularne.


Epigenetyka być może zrewolucjonizuje także leczenie chorób neuropsychiatrycznych. Już dziś w psychiatrii wykorzystuje się leki wpływające na modyfikacje epigenetyczne. „Skuteczność małocząsteczkowych modulatorów procesów epigenetycznych, takich jak inhibitory deacetylaz histonowych, wykazana w schorzeniach neurologicznych (choroby Alzheimera, Parkinsona, Huntingtona), potwierdza związek ich etiopatogenezy z potranslacyjnymi zmianami w histonach. Znajomość procesów modulujących ekspresję genów i, co za tym idzie pośrednio wpływających na kształtowanie odpowiedzi białkowej, zrodziła możliwość opracowywania celowanych strategii terapeutycznych ingerujących w procesy patologiczne u samego ich źródła” – analizuje B. Gruber z Zakładu Biochemii i Biofarmaceutyków w Narodowym Instytucie Leków w Warszawie epigenetyczne podłoże chorób neurodegeneracyjnych.

W związku z istotnością modyfikacji chromatyny jako zmian epigenetycznych determinujących fenotypy chorobowe, powstają bazy danych dotyczących wzajemnych zależności genów, struktury chromatyny i występowania określonych chorób: m.in. baza DAnCER Disease-Annotated Chromatin Epigenetics Resource. Epigenetyka ma wpływ nie tylko na ryzyko wystąpienia i przebieg różnych chorób, ale i na ludzką fizjologię.

– W toku naturalnego starzenia obserwuje się występowanie tzw. dryftu epigenetycznego – tłumaczy prof. Kuźnicka-
-Puzianowska. Zmniejsza się całkowita metylacja genomu: odmetylowują się m.in. fragmenty, które powinny być wyciszone, np. sekwencje repetytywne, stając się aktywne. I odwrotnie, nadmiernej metylacji (i w efekcie – wyciszeniu) ulegają promotory różnych genów, np. supresorów nowotworzenia. Zachodzą też zmiany w modyfikacjach białek histonowych, zmienia się ilość mikroRNA. Dochodzi do zmian w aktywności różnych genów, a to z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia chorób związanych z wiekiem. Dryft epigenetyczny, poprzez zmianę aktywności genów regulujących tempo starzenia, może też determinować długość życia. – Tak więc, biorąc pod uwagę plastyczność epigenomu, mamy istotny wpływ na przebieg własnego starzenia poprzez spowalnianie niekorzystnego dryftu epigenetycznego, stosując odpowiednią (pod względem prawidłowego składu i ograniczenia kalorycznego) dietę, aktywność fizyczną, unikanie narażenia na toksyny itp.


Epigenom podlega wpływom środowiska – to pewne. W jakiejś mierze od nas zależy, czy jest to dobra czy zła wiadomość. Ambiwalencję, a nawet lęk budzić może fakt istnienia partytury wykonawczej do zapisu genetycznego w dialogu ze środowiskiem, coraz bardziej zdegradowanym, na co wpływ mamy niewielki.




Najpopularniejsze artykuły

Ile trwają studia medyczne w Polsce? Podpowiadamy!

Studia medyczne są marzeniem wielu młodych ludzi, ale wymagają dużego poświęcenia i wielu lat intensywnej nauki. Od etapu licencjackiego po specjalizację – każda ścieżka w medycynie ma swoje wyzwania i nagrody. W poniższym artykule omówimy dokładnie, jak długo trwają studia medyczne w Polsce, jakie są wymagania, by się na nie dostać oraz jakie możliwości kariery otwierają się po ich ukończeniu.

Najlepsze systemy opieki zdrowotnej na świecie

W jednych rankingach wygrywają europejskie systemy, w innych – zwłaszcza efektywności – dalekowschodnie tygrysy azjatyckie. Większość z tych najlepszych łączy współpłacenie za usługi przez pacjenta, zazwyczaj 30% kosztów. Opisujemy liderów. Polska zajmuje bardzo odległe miejsca w rankingach.

Testy wielogenowe pozwalają uniknąć niepotrzebnej chemioterapii

– Wiemy, że nawet do 85% pacjentek z wczesnym rakiem piersi w leczeniu uzupełniającym nie wymaga chemioterapii. Ale nie da się ich wytypować na podstawie stosowanych standardowo czynników kliniczno-patomorfologicznych. Taki test wielogenowy jak Oncotype DX pozwala nam wyłonić tę grupę – mówi onkolog, prof. Renata Duchnowska.

Diagnozowanie insulinooporności to pomylenie skutku z przyczyną

Insulinooporność początkowo wykrywano u osób chorych na cukrzycę i wcześniej opisywano ją jako wymagającą stosowania ponad 200 jednostek insuliny dziennie. Jednak ze względu na rosnącą świadomość konieczności leczenia problemów związanych z otyłością i nadwagą, w ostatnich latach wzrosło zainteresowanie tą... no właśnie – chorobą?

Ciemna strona eteru

Zabrania się sprzedaży eteru etylowego i jego mieszanin – stwierdzał artykuł 3 uchwalonej przez sejm ustawy z dnia 22 czerwca 1923 r. w przedmiocie substancji i przetworów odurzających. Nie bez kozery, gdyż, jak podawały statystyki, aż 80 proc. uczniów szkół narkotyzowało się eterem. Nauczyciele bili na alarm – używanie przez dzieci i młodzież eteru prowadzi do ich otępienia. Lekarze wołali – eteromania to zguba dla organizmu, prowadzi do degradacji umysłowej, zaburzeń neurologicznych, uszkodzenia wątroby. Księża z ambon przestrzegali – eteryzowanie się nie tylko niszczy ciało, ale i duszę, prowadząc do uzależnienia.

Onkologia – organizacja, dostępność, terapie

Jak usprawnić profilaktykę raka piersi, opiekę nad chorymi i dostęp do innowacyjnych terapii? – zastanawiali się eksperci 4 września br. podczas Forum Ekonomicznego w Karpaczu.

Zdrowa tarczyca, czyli wszystko, co powinniśmy wiedzieć o goitrogenach

Z dr. n. med. Markiem Derkaczem, specjalistą chorób wewnętrznych, diabetologiem oraz endokrynologiem, wieloletnim pracownikiem Kliniki Endokrynologii, a wcześniej Kliniki Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Lublinie rozmawia Antoni Król.

Czy NFZ może zbankrutować?

Formalnie absolutnie nie, publiczny płatnik zbankrutować nie może. Fundusz bez wątpienia znalazł się w poważnych kłopotach. Jest jednak jedna dobra wiadomość: nareszcie mówi się o tym otwarcie.

Leki przeciwpsychotyczne – ryzyko dla pacjentów z demencją

Obecne zastrzeżenia dotyczące leczenia behawioralnych i psychologicznych objawów demencji za pomocą leków przeciwpsychotycznych opierają się na dowodach zwiększonego ryzyka udaru mózgu i zgonu. Dowody dotyczące innych niekorzystnych skutków są mniej jednoznaczne lub bardziej ograniczone wśród osób z demencją. Pomimo obaw dotyczących bezpieczeństwa, leki przeciwpsychotyczne są nadal często przepisywane w celu leczenia behawioralnych i psychologicznych objawów demencji.

Astronomiczne rachunki za leczenie w USA

Co roku w USA ponad pół miliona rodzin ogłasza bankructwo z powodu horrendalnie wysokich rachunków za leczenie. Bo np. samo dostarczenie chorego do szpitala może kosztować nawet pół miliona dolarów! Prezentujemy absurdalnie wysokie rachunki, jakie dostają Amerykanie. I to mimo ustawy, która rok temu miała zlikwidować zjawisko szokująco wysokich faktur.

Leki, patenty i przymusowe licencje

W nowych przepisach przygotowanych przez Komisję Europejską zaproponowano wydłużenie monopolu lekom, które odpowiedzą na najpilniejsze potrzeby zdrowotne. Ma to zachęcić firmy farmaceutyczne do ich produkcji. Jednocześnie Komisja proponuje wprowadzenie przymusowego udzielenia licencji innej firmie na produkcję chronionego leku, jeśli posiadacz patentu nie będzie w stanie dostarczyć go w odpowiedniej ilości w sytuacjach kryzysowych.

Lecytyna sojowa – wszechstronne właściwości i zastosowanie w zdrowiu

Lecytyna sojowa to substancja o szerokim spektrum działania, która od lat znajduje zastosowanie zarówno w medycynie, jak i przemyśle spożywczym. Ten niezwykły związek należący do grupy fosfolipidów pełni kluczową rolę w funkcjonowaniu organizmu, będąc podstawowym budulcem błon komórkowych.

Osteotomia okołopanewkowa sposobem Ganza zamiast endoprotezy

Dysplazja biodra to najczęstsza wada wrodzona narządu ruchu. W Polsce na sto urodzonych dzieci ma ją czworo. W Uniwersyteckim Szpitalu Dziecięcym pod kierownictwem dr. Jarosława Felusia przeprowadzane są operacje, które likwidują ból i kupują pacjentom z tą wadą czas, odsuwając konieczność wymiany stawu biodrowego na endoprotezę.

W jakich specjalizacjach brakuje lekarzy? Do jakiego lekarza najtrudniej się dostać?

Problem z dostaniem się do lekarza to dla pacjentów codzienność. Największe kolejki notuje się do specjalistów przyjmujących w ramach podstawowej opieki zdrowotnej, ale w wielu województwach również na prywatne wizyty trzeba czekać kilka tygodni. Sprawdź, jakich specjalizacji poszukują pracodawcy!

Wielka woda 2024

W chwili kiedy zamykamy ten numer kwartalnika, południowo-zachodnią Polskę zalewa wielka woda. Powódź porównywalna do tej z 1997 roku, nazywanej powodzią tysiąclecia, niszczy, czasem bezpowrotnie, wszystko, co napotka po drodze

Pranie i pielęgnacja odzieży medycznej – najważniejsze wskazówki

Pranie fartuchów lekarskich i wszelakiej odzieży medycznej to nie tylko kwestia estetyki na co dzień i profesjonalnego wyglądu. Tutaj przede wszystkim znaczenie mają względy higieniczne. W niektórych placówkach obowiązek regularnego prania odzieży medycznej personelu leży po stronie pracodawcy, w innych z kolei pracownicy muszą zadbać o to sami. Przed wami najważniejsze informacje dotyczące skutecznego czyszczenia ubrań medycznych, środków czystości, a także przepisów z tym związanych.




bot